目前市場上有幾種酪氨酸酶抑制劑，包括氫醌、曲酸和熊果苷。但是，這些產(chǎn)品每一種都有缺點。例如，曲酸的生物利用度低，所以功效差。又例如，氫醌被空氣、光和酪氨酸酶本身氧化。氫醌的這些氧化產(chǎn)物涉及皮膚刺激，可能具有細胞毒性。曲酸通常用作提亮膚色的成分。它是真菌代謝產(chǎn)物，已顯示對于局部使用是安全和有效的，具有優(yōu)良的酪氨酸酶抑制活性以便抑制皮膚中黑色素形成。這種抑制對于提亮膚色可產(chǎn)生良好作用。
有機應用
1、專利CN201810108117.X實施例1中間體5-羥基-2-甲基-4-吡喃酮(2)的制備：往500mL的雙口瓶加入曲酸(50g,0.35mol)，加入127mL的SOCl2(5eq),室溫條件下攪拌1-2小時,反應完后得到黃色固體,加入石油醚攪拌10-30分鐘后,過濾得濾餅56g;濾餅(56g,0.35mol)溶于200mL水中,加熱到50-55℃后加入鋅粉(45.5g,0.70mol),以0.5-5mL/min滴加濃鹽水105mL,溫度控制在70C~80℃,滴加完畢后70-80°C反應3-5小時。停止反應,熱過濾除去不溶物，濾液用二氯甲烷萃取3次,收集的二氯甲烷用無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓濃縮得粗產(chǎn)物,粗產(chǎn)物用異丙醇/石油醚重結(jié)晶，得白色固體化合物2(37g,84.1%),熔點:165.8-166.9℃[1]。
2、專利CN200880019184.9實施例1制備5-羥基-4H-吡喃-4-酮-2-甲基乙酸酯(1a)：使曲酸(2a;500mg,3.52mmol)在10mL乙腈中漿化。加入乙酸乙烯酯(324uL,3.52mmol,1.0equiv),接著加入120mg Novozyme 435。將混合物加熱至50℃ 6小時，此時tlc分析提示明顯轉(zhuǎn)化為1a。加入另外0.2當量乙酸乙烯酯，將混合物加熱過夜以得到小量殘留物曲酸。加入另外0.2當量乙酸乙烯酯，將混合物在50℃加熱12小時直至tlc分析顯示完全消耗曲酸。將混合物過濾，同時加溫以除去酶，汽提(strip)濾液以得到0.64g(99%)1a。該化合物是有效的酪氨酸酶抑制劑(EC500.0049mM)，明顯優(yōu)于曲酸(EC500.015mM)[2]。
3、專利CN201910990375.X實施例13步驟1：將碳酸鉀(60mmol，3.0eq)加到曲酸(S2，20mmol，1.0eq)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。攪拌5分鐘后，添加N-苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺(22mmol，1.1eq)。室溫下攪拌，直到原料完全消耗(由TLC監(jiān)控)，過濾反應液，用水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA=2:1)進行柱層析洗脫，得到2-羥甲基-5-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M5，3.8g，70％)[3]。
參考文獻
[1] 暨南大學. 一種新型羥基吡啶酮類化合物及其制備方法與應用:CN201810108117.X[P]. 2018-06-22.
[2] 伊士曼化工公司. 作為酪氨酸酶抑制劑的羥基苯甲基或羥基吡喃酮甲基酯:CN200880019184.9[P]. 2010-03-24.
[3] 心遠(廣州)藥物研究有限公司,廣州自遠生物科技有限公司,華南理工大學. 苯并呋喃類化合物的制備方法:CN201910990375.X[P]. 2020-03-20.