桔霉素是一種常見于食品中的真菌毒素，也是真菌產(chǎn)生的二次代謝產(chǎn)物，會污染長期儲存的食物，并引起不同的毒性作用，如腎毒性、肝臟和細胞損傷。桔霉素主要存在于儲存的谷物中，但有時也存在于水果和其他植物產(chǎn)品中。
圖1 帶有桔霉素的水果
發(fā)現(xiàn)歷史
桔霉素最初于1930年代經(jīng)H. Raistrick和A.C. Hetherington發(fā)現(xiàn)的眾多霉菌毒素之一。1941年，H. Raistrick和G. Smith發(fā)現(xiàn)橘霉素具有廣泛的抗菌活性。這項發(fā)現(xiàn)之后，人們對桔霉素的興趣日益濃厚。然而，1946年，A.M. Ambrose和F. DeEds證明桔霉素對哺乳動物具有毒性。1993年，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)開始評估桔霉素素的致癌潛力。近年來，該物質(zhì)對人類或動物的健康危害已被廣泛研究。為確保農(nóng)業(yè)生產(chǎn)力和永續(xù)性、動物和公共衛(wèi)生、動物福利以及環(huán)境，歐洲議會和歐洲理事會于2002年5月7日頒布的歐盟指令規(guī)定了動物飼料中不良物質(zhì)的最高含量。雖然已為多種食品和飼料產(chǎn)品設(shè)定了各種桔霉素的最高含量，但歐盟內(nèi)部尚未根據(jù)這些法規(guī)或其他法規(guī)對桔霉素的含量進行監(jiān)管。聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織尚未報告食品和飼料中桔霉素的最高含量。目前發(fā)現(xiàn)多種長期應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)的紅曲霉在產(chǎn)生色素和生理活性物質(zhì)的同時，還能分泌一種真菌毒素-桔霉素。桔霉素主要作用的靶器官是腎臟，它不僅可以致畸，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，而且可以誘發(fā)突變。[1]
結(jié)構(gòu)性質(zhì)
圖2 帶有桔霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
桔霉素是一種聚酮類霉菌毒素，由某些真菌作為次級代謝物產(chǎn)生。該物質(zhì)通常以無序的黃色晶體形態(tài)存在，桔霉素是一種平面分子，結(jié)構(gòu)中含有共軛鍵，并因此具有自發(fā)熒光特性。它微溶于冷水，但可溶于極性有機溶劑及氫氧化鈉、碳酸鈉和醋酸鈉的水溶液中。在干燥條件下，桔霉素在溫度超過175°C時開始分解；有水存在時，分解溫度降至約100°C。已知其分解產(chǎn)物包括苯酚A、桔霉素H1、桔霉素H2以及二聚體桔霉素A。其中桔霉素H1由兩個桔霉素分子構(gòu)成，毒性高于桔霉素本身。桔霉素H2是苯酚A的甲酰化衍生物，毒性較低。苯酚A主要在酸性條件下生成；而二聚體桔霉素A則主要在中性環(huán)境中高濃度桔霉素分解時形成。目前，該物質(zhì)在體內(nèi)的具體反應(yīng)途徑及其生物轉(zhuǎn)化過程中的中間產(chǎn)物尚不明確。[2-3]
毒性
桔霉素的毒性研究涵蓋急性毒性、腎毒性、遺傳毒性和致癌性等多個類型。急性毒性方面，其毒性與給藥途徑和受試對象密切相關(guān)。其中口服給藥的致死劑量最高，兔子的半數(shù)致死劑量（LD50）為134 mg/kg體重。靜脈注射毒性最強，兔子的LD50為19 mg/kg體重。腹腔注射兔子的LD50為50 mg/kg體重，而皮下注射豚鼠的LD50為37 mg/kg體重。經(jīng)嗉囊給藥的雛鴨LD50為57 mg/kg體重。在腎毒性和致癌性研究中，一項以雄性大鼠為對象的實驗發(fā)現(xiàn)，暴露于70 mg/kg體重的桔霉素32周后，大鼠腎臟重量與體重的比率增加；暴露80周后，肝臟重量與體重的比率也出現(xiàn)上升。此外，在暴露于桔霉素40周后，大鼠體內(nèi)觀察到了小腺瘤的形成。遺傳毒性方面，體外哺乳動物細胞實驗表明，桔霉素未引起DNA單鏈斷裂、氧化性DNA損傷或姊妹染色單體交換，但能誘導(dǎo)小核、非整倍體和染色體畸變。體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，桔霉素可導(dǎo)致小鼠骨髓染色體異常和亞二倍體現(xiàn)象。這些結(jié)果表明桔霉素具有致突變性。[4]
參考文獻
[1] He, Y; Cox, RJ. The molecular steps of citrinin biosynthesis in fungi. Chemical Science. 2016, 7: 2119–2127.
[2] Poupke, R; Luz, Z; Destro, R. Carbon-13 NMR of citrinin in the solid state and solutions. Journal of Physical Chemistry A. 1997,101: 5097–5102.
[3] Clark, BR; Citrinin reisited: from monomers to dimers and beyond. Organic & Biomolecular Chemistry. 2006, 4: 1520–1528.
[4] Arai, M. Tumorigenicity of citrinin in male F344 rats. Cancer Letters. 1983, 17: 281–287.