背景及概述

3甲酰利福平霉素（3-甲酰利福霉素SV，CAS：13292-22-3）是利福霉素類重要半合成中間體，常溫下為黃色結(jié)晶固體，熔點182～184℃，密度1.37 g/cm3，脂溶性強，微溶于水、易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有機溶劑。3位甲?；鶠楦呋钚苑磻?yīng)位點，可與胺類發(fā)生縮合反應(yīng)，是利福平合成的關(guān)鍵前體，為結(jié)核抗感染藥物產(chǎn)業(yè)鏈的核心精細化工原料。

制備

參考文獻[1]報道，以利福霉素SV為原料，甲醇為反應(yīng)溶劑，原料質(zhì)量濃度8%～10%；采用氧氣/催化氧化體系，催化劑選用微量醋酸銅，反應(yīng)溫度控制38～42℃，常壓恒溫反應(yīng)4.5～5 h，體系pH維持在7.5～8.0弱堿性環(huán)境。反應(yīng)通過選擇性氧化將利福霉素SV 3位甲基定向轉(zhuǎn)化為甲?；?甲酰利福平霉素，全程嚴控溫度不超過45℃，防止過度氧化生成羧酸副產(chǎn)物。反應(yīng)終點取樣HPLC檢測，原料殘留≤1%即可終止反應(yīng)。后續(xù)工序：減壓濃縮去除甲醇，降溫至0～5℃低溫析晶4 h，過濾收集晶體，冷乙醇淋洗除雜，真空干燥（45℃、-0.08 MPa），成品純度≥98%，工業(yè)收率可達88%～92%。實驗室微量制備可采用二氧化錳溫和氧化體系，室溫反應(yīng)2 h，操作簡易、副反應(yīng)少。

圖1 3甲酰利福平霉素的合成反應(yīng)式

應(yīng)用

3甲酰利福平霉素?zé)o直接臨床用藥價值，其用途為藥物合成中間體，是工業(yè)化生產(chǎn)利福平的關(guān)鍵物料。利用其3位活潑甲?；c1-氨基-4-甲基哌嗪發(fā)生縮合反應(yīng)，可高效合成廣譜抗結(jié)核藥物利福平，該路線工藝成熟、成本低、適合大規(guī)模量產(chǎn)。同時可衍生合成利福噴丁、利福布汀等第二代、第三代利福霉素類抗生素，用于耐藥結(jié)核桿菌與重癥感染治療。此外，該物質(zhì)也是利福平原料藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵雜質(zhì)對照品，廣泛用于醫(yī)藥檢測、藥物降解機理研究與制劑穩(wěn)定性實驗。

參考文獻

[1]Pyta, Krystian; Przybylski, Piotr; Wicher, Barbara; Gdaniec, Maria; Stefanska, Joanna.[J]Organic and Biomolecular Chemistry, 2012 , vol. 10, # 12 p. 2385 - 2388