1H-吲唑-3-羧酸甲酯是一種重要的吲唑類有機(jī)化合物，作為醫(yī)藥和有機(jī)合成領(lǐng)域的關(guān)鍵中間體，可用于合成多種功能分子與藥物活性成分。

制備方法

稱取33.0mg(0.2mmol)2?(2?氨基苯基)乙酸甲酯，溶于2mL的乙腈(分析純)中，于室溫20℃?25℃下置于10mL的反應(yīng)釜中攪拌，然后加入23uL(0.4mmol,2.0equiv)冰醋酸，兩分鐘后加入36uL(0.3mmol,1.5equiv)亞硝酸叔丁酯。反應(yīng)過(guò)程中，溶液首先變?yōu)榈S色，之后有橙色固體析出，當(dāng)橙色固體消失且溶液變?yōu)槌壬吻迦芤簳r(shí)，反應(yīng)完成，反應(yīng)時(shí)間為0.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后加入10.0mL水和10.0mL乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相分別用飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到粗產(chǎn)物1H-吲唑-3-羧酸甲酯，再用體積比乙酸乙酯:石油醚＝1:2的洗滌液進(jìn)行柱層析純化可得純凈產(chǎn)物1H-吲唑-3-羧酸甲酯，產(chǎn)率為96％[1]。

有機(jī)反應(yīng)

1、1-異丙基-1H-吲唑-3-基羧酸甲酯的制備：在0°C下在30分鐘內(nèi)向攪拌中的1H-吲唑-3-羧酸甲酯(80.0克,0.454mmol)的無(wú)水二甲基甲酰胺(500mL)溶液中分批添加氫化鈉(礦物油中60%，23.7克，0.592mmol)。使反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并且攪拌45分鐘，之后再次冷卻至0℃。向反應(yīng)中添加碘代異丙烷(55mL,0.545mmol)并且在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒進(jìn)碎冰中,攪拌10分鐘并且用乙酸乙酯萃取(2X250mL)。將合并的有機(jī)層用水(2X500mL)、鹽水洗滌,經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下除去溶劑,得到粗制品,將其通過(guò)硅膠柱純化以得到1-異丙基-1H-吲唑-3-基羧酸甲酯(40.0克)，產(chǎn)率:40%[2]。

2、1?(4?氯芐基)?1H?吲唑?3?甲酸甲酯(INT?11A)的合成：在室溫和氮?dú)庀?，??(溴甲基)?4?氯?苯(1.40g，1.2Eq，6.81mmol)添加到1H-吲唑-3-羧酸甲酯(1.00g，1Eq，5.68mmol)和Cs2CO3(3.70g，2Eq，11.4mmol)在DMF(6mL)中的混合物中。將混合物在80℃下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀釋。將水相用EtOAc(3×75mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(0→75％EtOAc和己烷)純化粗殘余物，得到1.06g(62％收率)1?(4?氯芐基)?1H?吲唑?3?甲酸甲酯 (INT?11A)，為白色固體[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] 蘭州交通大學(xué). 1H-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯瓊和氯尼達(dá)明的制備方法:CN202110130460.6[P]. 2021-05-11.

[2] 蘇文生命科學(xué)有限公司. 作為5-HT4受體配體的雜芳基化合物:CN201280009072.1[P]. 2013-10-30. 

[3] 伊賽恩特制藥公司. MAS相關(guān)G蛋白受體X4的調(diào)節(jié)劑及相關(guān)產(chǎn)物和方法:CN202180077197.7[P]. 2023-07-14.