介紹
5,7-二氟苯并二氫吡喃-4-酮為土黃色油狀物，具有含5、7位二氟取代基的苯并二氫吡喃-4-酮六元雜環(huán)骨架，易溶于二氯甲烷等有機(jī)溶劑，可通過萃取、真空濃縮等常規(guī)手段分離純化，化學(xué)穩(wěn)定性良好，能耐受合成過程中的酸堿處理。
圖一 5,7-二氟苯并二氫吡喃-4-酮
合成
將3-（3,5-二氟苯氧基）丙酸（50 g）與濃硫酸（150 g）的混合物，于 20～30℃攪拌 20～24 小時(shí)，直至反應(yīng)完全（通過薄層色譜法監(jiān)測(cè)）。將混合物冷卻至 5～10℃，在攪拌且溫度不超過 30℃的條件下，緩慢滴加至冰水中（300 mL）。滴加完畢后，于 20～25℃攪拌約 0.5 小時(shí)，隨后加入二氯甲烷（200 mL）進(jìn)行萃取。分離水相，再加入二氯甲烷（100 mL）進(jìn)一步萃取，合并有機(jī)相。向有機(jī)相中加入碳酸鈉水溶液（含 5 g 碳酸鈉），攪拌約 1 小時(shí)后，分離有機(jī)相并用水（50 mL）洗滌。接著加入鹽酸，攪拌約 0.5 小時(shí)直至體系 pH 值為 3～4，除去水相，將有機(jī)相真空濃縮得到土黃色油狀物，即為5,7-二氟苯并二氫吡喃-4-酮（摩爾產(chǎn)率 90%）[1]。1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 6.51-6.40 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H) ppm。
圖二 5,7-二氟苯并二氫吡喃-4-酮的合成
將3-(3,5-二氟苯氧基)丙酸甲酯（11.6 g，53.7 mmol，步驟6產(chǎn)物）與三氟甲磺酸（23.2 mL，底物質(zhì)量的2.0 mL/g）的混合物于80℃攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加水（120 mL）稀釋，用甲苯（120 mL）萃取。有機(jī)相依次用碳酸鉀水溶液（50 mL）、水（50 mL）洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后，真空濃縮得到標(biāo)題化合物5,7-二氟苯并二氫吡喃-4-酮（8.75 g，收率88%），為白色固體，無需進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)[2]。該反應(yīng)為酸催化分子內(nèi)Friedel-Crafts?；磻?yīng)，三氟甲磺酸作為強(qiáng)酸催化劑，先通過質(zhì)子化3-(3,5-二氟苯氧基)丙酸甲酯的酯基或催化其水解脫水形成高活性?；噭?，隨后底物中3,5-二氟苯基的鄰位碳向分子內(nèi)活化的?；及l(fā)起親電取代進(jìn)攻，形成六元環(huán)中間體，中間體失去質(zhì)子恢復(fù)苯環(huán)芳香性且催化劑再生，最終經(jīng)后處理得到白色固體目標(biāo)產(chǎn)物。
圖三 5,7-二氟苯并二氫吡喃-4-酮的合成2
參考文獻(xiàn)
[1]Current Patent Assignee: HANGZHOU DUYI TECH - WO2022/16309, 2022, A1