簡介

糖尿病是一種慢性代謝疾病，困擾著很多患者。而胡蘆巴可用于治療糖尿病，其抗病機(jī)理是通過胡蘆巴種子中的4-羥基異亮氨酸來刺激胰島素的分泌，改善血糖濃度。4-HIL可從胡蘆巴種子中提取，它只有在血糖濃度高的時候才促進(jìn)胰島素分泌，具有葡萄糖濃度依賴性的降血糖功能。該機(jī)制使其能夠在有效控制高血糖的同時，規(guī)避因過度降糖所導(dǎo)致的低血糖風(fēng)險，并避免身體浮腫等癥狀。目前，4-羥基異亮氨酸可通過酶轉(zhuǎn)化法或發(fā)酵法生產(chǎn)。其中，利用微生物發(fā)酵是生產(chǎn)4-羥基異亮氨酸相對經(jīng)濟(jì)的方式。2009年，Kodera等在蘇云金芽孢桿菌2e2AKU0251中發(fā)現(xiàn)了IDO。該酶可以催化Ile與氧氣和α-酮戊二酸反應(yīng)生產(chǎn)4-羥基異亮氨酸。因此，通過調(diào)節(jié)ido基因的表達(dá)和底物的供應(yīng)可促進(jìn)其生產(chǎn)[1]。

4-羥基異亮氨酸的性狀

合成

方法一：將LiOH（43.6 mmol，1.5當(dāng)量）加入(3S,4R,5S)-3-氨基-4,5-二甲基二氫呋喃-2(3H)-1（29.1 mmol）溶于H2O（0.3 M, 96 mL）中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。在TLC檢查完后，用AcOH將反應(yīng)混合物酸化至pH 5。通過與乙烷的連續(xù)共沸蒸餾完全去除H2O。將95%乙醇所得的固體重結(jié)晶為1（2.3 g）。將母液通過Dowex 50WX8-200離子交換樹脂（H+形式）柱，從95%乙醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物4-羥基異亮氨酸[2]。

方法二：將三苯基膦（780 g, 2.98 mmol）、對硝基苯甲酸（279 g, 1.48mmol）和叔丁基(1S,2R,3R)-1-（呋喃-2-基）-3-羥基-2-甲基丁基氨基甲酸酯（1.48mmol）溶于THF （10 mL）中。將二異丙基二羧酸鹽溶液（601 mg, 2.97 mmol）在THF（5 mL）中加入到反應(yīng)混合物中，在0℃下進(jìn)行注射器注射。在室溫下攪拌反應(yīng)內(nèi)容物。3小時后，在真空下濃縮反應(yīng)混合物。將粗渣油溶解于甲醇（20ml）中。將殘留物冷卻至0°C。在殘渣中按比例加入碳酸鉀（410毫克，2.97毫摩爾）。將混合物加熱1小時至室溫。在真空下除去溶劑。將殘留物溶解在CH2Cl2 （20ml）中。用鹽水（20ml）清洗有機(jī)層。分離有機(jī)層。用CH2Cl2（2×10ml）提取水層。在Na2SO4上干燥結(jié)合的有機(jī)層。將混合的有機(jī)層濃縮。以己烷和乙酸乙酯（90:10）為溶劑，對粗渣油進(jìn)行硅膠柱層析（100-200目）得到標(biāo)題化合物4-羥基異亮氨酸[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] 胡楚涵,史鋒. 強(qiáng)化表達(dá)PEPC促進(jìn)谷氨酸棒狀桿菌合成4-羥基異亮氨酸 [J]. 食品與生物技術(shù)學(xué)報, 2025, 44 (09): 163-172.

[2] A practical and efficient total synthesis of potent insulinotropic (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine through a chiral N-protected γ-keto-α-aminoester By: De Lamo Marin, Sandra; et al. European Journal of Organic Chemistry (2010), (21), 3985-3989, S3985/1-S3985/27.

[3] An organocatalyzed enantioselective synthesis of (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine and its stereoisomers By: Kumaraswamy, Gullapalli; et al. Journal of Organic Chemistry (2010), 75(8), 2745-2747.