(5S)-N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-5-甲基-L-脯氨酸英文名稱：(5S)-N-(Methoxycarbonyl)-L-valyl-5-methyl-L-proline，屬于二肽衍生物，由N-甲氧羰基-L-纈氨酸與5-甲基-L-脯氨酸通過(guò)肽鍵連接而成，易溶于極性溶劑(如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺)，在水中的溶解度隨 pH值變化，堿性條件下羧基解離成羧酸鹽，溶解度提升。

制備方法^[1]

步驟一：(2S,5S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁?；鵠-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸乙酯的制備

向冷的(0-4℃)攪拌的(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-1-鎓-2-甲酸乙酯(7g,24.4mmol)(J.Med.Chem.2006,49,3520-3535)、(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(4.5g,25.6mmol)和HATU(9.7g,25.6mmol)在DMF(66ml)中的溶液中加入DIPEA (12.7ml,73.3mmol)。將得到的混合物緩慢溫至室溫,攪拌20小時(shí)。用水稀釋該反應(yīng)混合物,用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉、鹽水洗滌合并的萃取物,干燥(Na2SO4),濃縮。通過(guò)硅膠快速柱色譜法、使用乙酸乙酯-己烷(3:7-4:6)純化殘余物，得到(2S,5S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸乙酯(5.6g,73%),為白色固體，LC/MS:m/z=314.9(M+H+)。

步驟二：(5S)-N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-5-甲基-L-脯氨酸的制備

向冰冷卻的攪拌的(2S,5S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸乙酯(5.6g,17.8mmol)在乙醇(18ml)中的溶液中加入一水合氫氧化鋰溶液(17.8mL的1.7M,30.3mmol)。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物,用水稀釋,用乙醚洗滌。用1N HCl水溶液酸化該水溶液,用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌合并的萃取物,干燥(Na2SO4),濃縮，得到(5S)-N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-5-甲基-L-脯氨酸(5g,94%),為白色固體，LC/MS:m/z=286.8(M+H⁺)。

反應(yīng)實(shí)例

N-[(1S)-1-[(2S,5S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯的合成：向冷的(0-4℃)攪拌的4-碘苯-1,2-二胺(1.3g,5.3mmol)和(5S)-N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-5-甲基-L-脯氨酸(1.52g,4.99mmol)在DMF(23.8ml)中的溶液中依次加入HATU(2.321g,6.103mmol)和2,4,6-可力丁(1.052ml,7.964mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜,用水稀釋,用乙酸乙酯萃取。用水、飽和碳酸氫鹽、鹽水洗滌合并的萃取物,干燥(Na2SO4),濃縮,高度真空干燥,得到粗酰胺。將溶于乙酸(28ml)的得到的殘余物在60℃加熱8小時(shí)。除去乙酸,用飽和NaHCO3溶液中和殘余物,用乙酸乙酯(20ml)稀釋。用乙酸乙酯萃取水溶液,用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2SO4),濃縮。通過(guò)硅膠快速柱色譜法純化濃縮物，使用乙酸乙酯-己烷(1:1-7:3)作為洗脫液得到N-[(1S)-1-[(2S,5S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(2.3g,2.28mmol,92%)[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 沃泰克斯藥物股份有限公司. 用于治療或預(yù)防黃病毒感染的類(lèi)似物:CN201180022639.4[P]. 2013-01-09.