簡介

酒石酸卡巴拉汀(Rivastigmine Tartrate)，化學(xué)名(S)-N-ethyl-N-methyl-3-[1-(dimethylamino)ethyl]penyl carbamate hydrogen- (2R，3R)-tartrate。又名艾斯能(Exelon)、ENA-713、利斯的明，是由瑞士Novartis公司獨家研制開發(fā)的治療老年癡呆癥的藥物。屬于第3代改善膽堿系統(tǒng)功能藥物，是選擇性作用于大腦的氨基甲酸酯類乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑和丁酰膽堿酯酶(BuchE)抑制劑。于1997年在瑞士首先上市，后在美國、加拿大、中國等許多國家上市。酒石酸卡巴拉汀現(xiàn)已成為治療老年癡呆癥的主要藥物之一。

藥理作用

酒石酸卡巴拉汀為長效的口服中樞AchE抑制劑，實驗結(jié)果表明，卡巴拉汀能選擇性抑制海馬和大腦皮質(zhì)中AchE的活性，其抑制作用呈劑量依賴性關(guān)系。能顯著的、劑量依賴性的改善行為損傷，高劑量能扭轉(zhuǎn)識別遲緩、能扭轉(zhuǎn)AF46A引起的記憶盒學(xué)習(xí)能力喪失。還能抑制腦內(nèi)BuchE活性[1]。

藥物動力學(xué)

吸收:口服酒石酸卡巴拉汀吸收迅速完全;絕對生物利用度隨劑量增加而提高;分布:與血漿蛋白結(jié)合率較弱(約40%);易通過血-腦屏障;代謝:酒石酸卡巴拉汀主要通過膽堿酯酶代謝;代謝物僅有微量膽堿酯酶抑制作用;排泄:代謝物主要通過腎臟排泄，少量通過糞便排泄(<1%)。

合成方法^[1]

路線一：以化合物(I)(3-[1-(dimethylamio)ethyl]phenol)和化合物(II)(ethyl(methyl) carbamic chloride)為起始原料進(jìn)行酰化反應(yīng)，制得外消旋的卡巴拉汀，再進(jìn)行拆分，得到左旋體，最后與L-(+)-酒石酸成鹽而得到酒石酸卡巴拉汀。該法優(yōu)點是步驟較少，收率較理想。酯化收率=85%。不足之處是起始原料I和II國內(nèi)買不到，NaH作為縮合劑使用時有一定的危險，一般需氮氣保護(hù)。

路線二：以間甲氧基苯乙酮為起始原料，通過還原胺化、脫甲基得到化合物I，以S-(+)-樟腦磺酸為拆分劑，拆分得到光學(xué)純的化合物，再與化合物II反應(yīng)得到卡巴拉汀，最后與L-(+)-酒石酸成鹽而得到酒石酸卡巴拉汀。該路線采用先拆分，后合成的方法，避免了化合物亞的不必要的損失。拆分劑較便宜易得，降低了總成本，且各步收率較高;但還原胺化時需使用純的二甲胺，操作較危險;該路線是比較好、也比較新的一條路線。

參考文獻(xiàn)

[1] 龍湘俊,李夢然. 酒石酸卡巴拉汀的合成研究進(jìn)展[J]. 中南藥學(xué),2006,4(5):369-371. DOI:10.3969/j.issn.1672-2981.2006.05.019.