介紹

去氧地膽草素（DET）作為一種天然倍半萜烯內(nèi)酯化合物，目前已顯示出多種生物活性，包括抗菌、抗瘧疾、抗糖尿病等等。DET的抗癌活性也已被廣泛報(bào)道，其通過(guò)靶向多個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等具有抗癌活性。

圖一 去氧地膽草素

作用

在肺癌中，去氧地膽草素抑制了A549細(xì)胞中ERK1/2、Akt、NF-κB信號(hào)通路的激活，但激活了JNK和p38信號(hào)通路，從而發(fā)揮腫瘤抑制作用。此外，多項(xiàng)研究顯示了DET的安全性：較高濃度(35 μg/mL)的DET不會(huì)對(duì)從健康人體分離的外周血淋巴細(xì)胞引起毒性；與人結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT116細(xì)胞，0.73 μg/mL處理72 h)相比，DET對(duì)人正常結(jié)腸上皮細(xì)胞(CCD841CoN細(xì)胞，21.69 μg/mL處理72 h)的細(xì)胞毒性相對(duì)較小，顯示出30倍的細(xì)胞毒性差異。DET對(duì)癌細(xì)胞的選擇性細(xì)胞毒性表明這種化合物對(duì)癌細(xì)胞具有特異性。DET可能是治療肺癌的高潛力天然藥物。DET降低了肺癌細(xì)胞A549細(xì)胞活力，IC50值為13.46 μg/mL,并且，在體內(nèi)裸鼠異種移植模型中，DET抑制了裸鼠腫瘤生長(zhǎng)。這些結(jié)果證實(shí)了DET對(duì)肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。

圖二 降低肺癌細(xì)胞活力

機(jī)制

去氧地膽草素通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)不同類(lèi)型的癌細(xì)胞凋亡，如誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、促進(jìn)線(xiàn)粒體功能障礙、誘導(dǎo)活性氧生成、調(diào)節(jié)多種信號(hào)途徑的激活或抑制等。侵襲和轉(zhuǎn)移是癌癥惡化的標(biāo)志，基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解決定了腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的開(kāi)始。基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinases, MMPs)參與侵襲和轉(zhuǎn)移，并在正常細(xì)胞中被基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(Tlssue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs)抑制。在癌細(xì)胞中，MMPs和TIMPs平衡被打亂，導(dǎo)致侵襲和轉(zhuǎn)移。DET已被證明可抑制癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移，在A549細(xì)胞中，DET下調(diào)MMP-9和MMP-2的表達(dá)，并上調(diào)TIMP2的表達(dá)DET誘導(dǎo)了肺癌細(xì)胞凋亡，并抑制了肺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

去氧地膽草素劑量依賴(lài)性地誘導(dǎo)了肺癌細(xì)胞自噬，表現(xiàn)為Beclin-1和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的蛋白表達(dá)水平升高，因此，DET抗肺癌的機(jī)制與自噬密切相關(guān)。去氧地膽草素抑制了肺癌細(xì)胞和腫瘤組織中mTOR及其下游分子p70S6K和4E-BP1的激活，從而抑制了mTOR信號(hào)通路，激活了自噬。DET誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞自噬可能也是其抗腫瘤特性的機(jī)制之一[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]楊釗,馬凱,王壯壯,等.去氧地膽草素對(duì)肺癌細(xì)胞自噬和mTOR信號(hào)通路的影響[J].西部醫(yī)學(xué),2024,36(12):1741-1747.