介紹

去氧地膽草素（DET）作為一種天然倍半萜烯內酯化合物，目前已顯示出多種生物活性，包括抗菌、抗瘧疾、抗糖尿病等等。DET的抗癌活性也已被廣泛報道，其通過靶向多個信號級聯(lián)反應對宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌、結腸癌等具有抗癌活性。

圖一 去氧地膽草素

作用

在肺癌中，去氧地膽草素抑制了A549細胞中ERK1/2、Akt、NF-κB信號通路的激活，但激活了JNK和p38信號通路，從而發(fā)揮腫瘤抑制作用。此外，多項研究顯示了DET的安全性：較高濃度(35 μg/mL)的DET不會對從健康人體分離的外周血淋巴細胞引起毒性；與人結腸癌細胞(HCT116細胞，0.73 μg/mL處理72 h)相比，DET對人正常結腸上皮細胞(CCD841CoN細胞，21.69 μg/mL處理72 h)的細胞毒性相對較小，顯示出30倍的細胞毒性差異。DET對癌細胞的選擇性細胞毒性表明這種化合物對癌細胞具有特異性。DET可能是治療肺癌的高潛力天然藥物。DET降低了肺癌細胞A549細胞活力，IC50值為13.46 μg/mL,并且，在體內裸鼠異種移植模型中，DET抑制了裸鼠腫瘤生長。這些結果證實了DET對肺癌細胞生長的抑制作用。

圖二 降低肺癌細胞活力

機制

去氧地膽草素通過多種機制誘導不同類型的癌細胞凋亡，如誘導細胞周期停滯、促進線粒體功能障礙、誘導活性氧生成、調節(jié)多種信號途徑的激活或抑制等。侵襲和轉移是癌癥惡化的標志，基底膜和細胞外基質的降解決定了腫瘤侵襲和轉移的開始?；|金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinases, MMPs)參與侵襲和轉移，并在正常細胞中被基質金屬蛋白酶抑制劑(Tlssue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs)抑制。在癌細胞中，MMPs和TIMPs平衡被打亂，導致侵襲和轉移。DET已被證明可抑制癌癥侵襲和轉移，在A549細胞中，DET下調MMP-9和MMP-2的表達，并上調TIMP2的表達DET誘導了肺癌細胞凋亡，并抑制了肺癌細胞的遷移和侵襲。

去氧地膽草素劑量依賴性地誘導了肺癌細胞自噬，表現(xiàn)為Beclin-1和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的蛋白表達水平升高，因此，DET抗肺癌的機制與自噬密切相關。去氧地膽草素抑制了肺癌細胞和腫瘤組織中mTOR及其下游分子p70S6K和4E-BP1的激活，從而抑制了mTOR信號通路，激活了自噬。DET誘導肺癌細胞自噬可能也是其抗腫瘤特性的機制之一[1]。

參考文獻

[1]楊釗,馬凱,王壯壯,等.去氧地膽草素對肺癌細胞自噬和mTOR信號通路的影響[J].西部醫(yī)學,2024,36(12):1741-1747.