背景技術(shù)
獲得性免疫缺陷綜合征,又稱“艾滋病”,自20世紀(jì)80年代首次發(fā)現(xiàn)以來在全球迅速蔓延,對人類健康構(gòu)成巨大威脅。經(jīng)過不懈努力后,人類免疫缺陷病毒(HIV)解碼蛋白酶被確定為治療該病藥物的靶標(biāo)之一。HIV解碼蛋白酶首先由Kramer提出作為艾滋病治療的潛在目標(biāo)。HIV蛋白酶抑制劑是基于該酶的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制而設(shè)計成功的一類藥物?，F(xiàn)用于臨床的蛋白酶抑制劑類藥物有沙奎那韋(Saquinavir)、利托那韋(Ritonavir)、茚地那韋(Indinavir )、奈非那韋(Nelfinavir)、安普那韋(Amprenavir)和洛匹那韋(Lopinavir)等。
沙奎那韋(Saquinavir)是美國FDA 批準(zhǔn)的第一個HIV蛋白酶抑制劑，它具有高效、高選擇性的特點，體外對HIV-1和HIV-2均有抑制作用,它是“雞尾酒”療法的重要組成部分,藥物合成工藝難度大,也是導(dǎo)致目前抗HIV治療費用居高不下的主要原因。因此,沙奎那韋的合成迫切需要簡化其工藝路線，降低生產(chǎn)成本。
合成方法[1]
1、喹哪啶-2-酰氯(II)的合成
將二水合喹哪啶-2-羧酸5.0g(24mmol)加入到裝有60mL二氯甲烷的三頸瓶內(nèi),加入亞硫酰氯5.94mL(84mmol),回流冷凝管上端加一氯化鈣干燥管及通入氫氧化鈉溶液的氣體吸收裝置攪拌,加熱回流,初始溶液為淺灰色渾濁液,逐漸變?yōu)榈S色,再由淡黃色很快變?yōu)榧t色透明溶液(標(biāo)志反應(yīng)的完成),反應(yīng)時間8h。蒸除溶液體積2/3的二氯甲烷,加入60 ~90℃石油醚150mL,冰箱中放置2h,得黃色長針狀結(jié)晶。過濾,石油醚洗滌。稱重,得II 4.40g,收率95.0%(以二水合喹哪啶-2-羧酸計)。
2、(S)4-氨基4-氧代-2-(喹啉-2-羧酰胺基)丁酸(III)的合成
把1.50g(10mmol)天門冬酰胺單水化合物加入50mL單頸燒瓶中,冰浴下加入c(NaOH)=0.5mol/L的水溶液20mL,攪拌10min,將1.90g(10mmol)在1h內(nèi)逐漸加入,繼續(xù)攪拌2h,至反應(yīng)溶液呈桔黃透明。將其置冰浴中,加入濃度為12mol/L的鹽酸,調(diào)pH=2~3。繼續(xù)攪拌0.5h,有白色沉淀產(chǎn)生。過濾,以ψ(CH,CH,OH)=95%的乙醇重結(jié)晶，60℃真空干燥，稱重，得III 2.30g,收率82.0%。
3、(S)-1-((S)-2-環(huán)氧乙烷)-2-苯基乙基氨基甲酸芐酯(V)的合成
(2S,3S)4-氯-3-羥基1-苯基丁基-2-氨基甲酸芐酯(IV)3.80g(11.36mmol)溶于90mL無水乙醇中,于冰水浴中攪拌5min。滴加0.57g(10mmol)氫氧化鉀與16.7mL無水乙醇配成的溶液,5min加完。室溫下攪拌，以TLC監(jiān)測(二氯甲烷為展開劑),約4h完成反應(yīng)。減壓蒸除乙醇,殘余物加入二氯甲烷100mL和100mL去離子水，分液,放出有機(jī)相,再加50mL水洗滌,分液,有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥。過濾,蒸除二氯甲烷,真空干燥,得白色固體。異丙醇重結(jié)晶,60℃真空干燥,稱重,得V 2.97g,收率88.0%。
4、(2S,3R)4-((3S,4aS,8aS)-3-(叔丁氨甲酰基)-十氫異喹啉)-3-羥基-1-苯基丁基-2-氨基甲酸芐酯(V)的合成
將上述化合物V 2.97g(10.0mmol)置50mL圓底燒瓶中,加入2.10g(8.8mmol)十氫異喹啉-3-羧酰叔丁胺(VI)。加入50mL氯仿,10g硅膠,減壓蒸除氯仿,室溫下放置72h。以氯仿為溶劑,索氏提取器提取,減壓蒸除溶劑,得白色泡狀固體。60℃真空干燥過夜。不經(jīng)純化處理,直接進(jìn)行下一步操作。
5、(3S,4aS,8aS)-2-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-N-叔丁基-十氫異喹啉-3-羧酰胺(VII)的合成
把上述未經(jīng)純化的化合物溶于50mL無水乙醇,加入0.5g Pd/C(w(Pd)=10%)催化劑,氫氣氛下于室溫劇烈攪拌12h。停止反應(yīng),硅藻土吸附過濾,蒸除溶劑,得白色固體。以乙腈重結(jié)晶,得無色透明短針狀晶體,稱重,得VII 3.07g,收率87.0%。
6、沙奎那韋化合物(IX)的合成
將化合物VII 1.81g(4.5mmol)、化合物VI 1.23g(4.28mmol)、N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)0.104g(0.9mmol)置于100mL單頸圓底燒瓶中,加入四氫呋喃1mL,乙酸乙酯30mL。把二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)1.02g(5.0mmol)溶于8mL乙酸乙酯中,于20℃滴加到上述溶液中,1h滴加完。在此溫度下攪拌20h,抽濾,以36mL乙酸乙酯洗滌,蒸除溶劑,得白色泡狀固體。以V(二氯甲烷):V(甲醇)=15:1柱層析,接取主要色帶,合并,蒸除溶劑,抽濾得白色泡狀固體。60℃真空干燥,稱重，得沙奎那韋2.35g，收率82.0%。
參考文獻(xiàn)
[1] 閆建輝,姚國偉,楊麗娜,等. 平行-連續(xù)法合成沙奎那韋[J]. 精細(xì)化工,2007,24(1):76-79,90. DOI:10.3321/j.issn:1003-5214.2007.01.018.