N'-硝基-L-精氨酸是一種經(jīng)典的NO合成抑制劑，有文獻(xiàn)報(bào)道它主要是通過(guò)阿片μ受體和δ受體對(duì)阿片類(lèi)藥物的耐受和身體依賴(lài)作用產(chǎn)生影響的，其對(duì)阿片類(lèi)藥物耐受、精神依賴(lài)及身體依賴(lài)的抑制作用及內(nèi)在機(jī)制已得到系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)^[1-3]。阿片類(lèi)藥物是臨床重要鎮(zhèn)痛藥，但長(zhǎng)期應(yīng)用引發(fā)的耐受與依賴(lài)問(wèn)題嚴(yán)重限制其臨床應(yīng)用，一氧化氮（NO）作為重要的細(xì)胞內(nèi)信使，在阿片類(lèi)藥物耐受和依賴(lài)形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

N'-硝基-L-精氨酸可劑量依賴(lài)性抑制嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的形成，5、20 mg/kg劑量下能顯著延長(zhǎng)嗎啡處理大鼠的甩尾潛伏期，其作用機(jī)制與調(diào)控內(nèi)源性腦啡肽系統(tǒng)密切相關(guān)。慢性嗎啡給藥會(huì)顯著降低大鼠垂體、紋狀體、皮層等腦區(qū)及血漿中甲硫腦啡肽（ir-MEK）、亮腦啡肽（ir-LEK）水平，而N'-硝基-L-精氨酸可有效逆轉(zhuǎn)該下調(diào)效應(yīng)，5 mg/kg劑量即可使上述腦啡肽水平恢復(fù)至生理鹽水對(duì)照組水平，且增加劑量至20 mg/kg無(wú)進(jìn)一步增效作用^[1]。

在阿片類(lèi)藥物精神依賴(lài)方面，N'-硝基-L-精氨酸（5 mg/kg）可有效抑制嗎啡、二氫埃托啡誘導(dǎo)的小鼠條件性位置偏愛(ài)形成，使小鼠在偏愛(ài)側(cè)停留時(shí)間恢復(fù)至正常水平。嗎啡、二氫埃托啡會(huì)使小鼠腦內(nèi)NO含量顯著升高，同時(shí)伴隨環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）水平上升，且cGMP升高幅度更大，而N'-硝基-L-精氨酸可通過(guò)抑制腦內(nèi)NO合成，下調(diào)cAMP/cGMP水平，恢復(fù)其正常比例，進(jìn)而阻斷精神依賴(lài)的形成^[2]。

N'-硝基-L-精氨酸對(duì)大鼠嗎啡身體依賴(lài)同樣具有劑量相關(guān)性抑制作用，5 mg/kg劑量可顯著減少納洛酮激發(fā)的戒斷癥狀（后立、跳躍、扭體等）發(fā)生頻率，降低體重丟失比例，20 mg/kg劑量作用更顯著。該作用依賴(lài)內(nèi)源性強(qiáng)啡肽系統(tǒng)，N'-硝基-L-精氨酸可升高嗎啡依賴(lài)大鼠脊髓、紋狀體、垂體及血漿中免疫活性強(qiáng)啡肽A（ir-Dyn）水平，且κ阿片受體阻滯劑nor-BNI可完全拮抗N'-硝基-L-精氨酸對(duì)戒斷癥狀的抑制效應(yīng)，證實(shí)其通過(guò)調(diào)節(jié)ir-Dyn與κ受體的相互作用發(fā)揮作用^[3]。

綜上，N'-硝基-L-精氨酸通過(guò)抑制NO合成，分別調(diào)控內(nèi)源性腦啡肽、cAMP/cGMP信號(hào)及強(qiáng)啡肽-κ受體通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛耐受、精神依賴(lài)和身體依賴(lài)的多維度抑制，為臨床延緩和阻斷阿片類(lèi)藥物成癮提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和新的研究方向。

 圖1 慢性N'-硝基-L-精氨酸注射對(duì)大鼠在嗎啡身體依賴(lài)形成過(guò)程中各組織內(nèi)ir-Dyn水平的影響

參考文獻(xiàn)

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[2] 萬(wàn)興旺, 黃矛, 何雅琴, 等. N-硝基-L-精氨酸抗阿片類(lèi)精神依賴(lài)作用[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2003, 38(1): 25-28.

[3]黃矛, 萬(wàn)興旺, 何雅琴, 等. N-硝基-L-精氨酸抑制大鼠嗎啡身體依賴(lài)的強(qiáng)啡肽機(jī)制[J]. 解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào), 2003, 19(5): 327-330.