簡介

4-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯是一種常用的含氮雜環(huán)類醫(yī)藥中間體，常溫下多為淡黃色液體，具有典型的酮基與叔丁氧羰基保護結(jié)構(gòu)。該化合物易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、乙醚等有機溶劑，微溶于水。其在有機合成中應(yīng)用廣泛。

 4-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯的性狀

合成

方法一：將胺底物吡咯烷/氮雜環(huán)戊烯（1.42 mmol，1當量）添加到22 mL Wheaton樣品瓶中，并帶有壓力釋放蓋，以在MeCN/水（3:10）混合物中達到400 mM的最終濃度。將反應(yīng)混合物置于冰上，滴加H2SO4（1.5當量）。向小瓶中加入NaDT（32.4 mg，1 mol%）和H2O2水溶液（30%溶液，2.5當量），配備攪拌棒并密封。在365 nm處輻照反應(yīng)混合物，直到其變成強烈的藍色，表明催化劑失活和反應(yīng)結(jié)束。在5-6小時內(nèi)完成。作為下一步，從燈上取下小瓶，中和保持在冰上的粗反應(yīng)混合物，并用NaOH（10 M儲備，0.7當量）堿化（至pH 9）。向混合物中加入液體Boc酸酐（1.1當量）。密封覆蓋有鋁箔的小瓶，并在室溫（RT）和600 rpm下放置在磁性攪拌器上2 h。用50 mM HEPES緩沖液（pH 8）將粗反應(yīng)混合物稀釋3倍以進行生物催化轉(zhuǎn)化。取樣（3:100）進行GC-MS分析。再將含有所需ATA的凍干細胞與轉(zhuǎn)氨酶偶聯(lián)，在含有2 M IPA和2 mM PLP的生物催化混合物中，置于50 mM HEPES緩沖液中，最終使粗N-BOCKONE稀釋6倍。卸下磁力攪拌棒，在攪拌的同時將細胞懸浮液緩慢加入稀釋的粗反應(yīng)混合物中。最終的反應(yīng)裝置包含約5%MeCN、1 M IPA、1 mM PLP和15-20 mg/mL細胞（3:101）。密封包裹在鋁箔中的小瓶，并在30°C和600 rpm的培養(yǎng)箱搖動器中培養(yǎng)20 h，最后濃縮得到標題化合物4-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯[1]。

方法二：將二叔丁基二碳酸酯（15.8 g，70.4 mmol）添加到1,4-二氧六環(huán)（70 mL）中的氮雜環(huán)戊烯-4-酮（9.57 g，64 mmol）溶液中。在室溫下攪拌混合物，并添加40 mL水中的碳酸鈉漿液（4.11 g，38.4 mmol）。將混合物加熱至80°C 2 h。濃縮混合物并用乙酸乙酯（3x）萃取。組合的乙酸乙酯層干燥（Na2SO4）并減壓濃縮。使用乙酸乙酯在己烷（25-50%）中的梯度在二氧化硅上純化殘余物以提供標題化合物4-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯（13.6 g，99.7%）[2]。

參考文獻

[1] Combining Photochemial Oxyfunctionalization and Enzymatic Catalysis for the Synthesis of Chiral Pyrrolidines and Azepanes By: Logotheti, Maria; et al. Journal of Organic Chemistry (2025), 90(2), 1036-1043.

[2] Preparation of isoxazolylmethoxyheterocyclylarenecarboxylates and related compounds as farnesoid X receptor (FXR) agonists for treatment of dyslipidemia. Assignee: Eli Lilly and Company Inventors: Genin, Michael James; et al. World Intellectual Property Organization.