技術背景

氯屈瞵酸是一種外觀為白色結晶的化學品，其本身為第一代雙膦酸鹽藥，臨床上主要用于癌癥引起的溶骨性骨轉(zhuǎn)移及骨質(zhì)疏松癥、高鈣血癥。氯屈瞵酸也可以用于特定化學反應的中間體，參與合成更為復雜的分子結構。氯屈瞵酸的分子結構包含特定的官能團，這些官能團決定了其化學性質(zhì)。該化合物在常溫常壓下為固體狀態(tài)，具有一定的溶解性，可溶于部分有機溶劑。其穩(wěn)定性受環(huán)境條件影響，在儲存時需注意避光、防潮等措施。

氯屈瞵酸的合成

氯屈瞵酸的合成方法較多?？蓞⒖及⑺固乩峥ㄓ邢薰驹谄浒l(fā)明專利《制備亞甲基二膦酸鹽的方法》中公開的方法[1]。向15.3mL制備的二氯亞甲基二磷酸的正丁醇溶液中加入氫氧化鈉（0.58g, 2eq）在水（1mL）中的溶液，這會立即引起沉淀。將產(chǎn)生的淤漿攪拌一夜，過濾出固體，用少量的正丁醇進行洗滌，在真空、80℃的條件下將得到的濕固體（2.94g）干燥過夜，即可得到氯屈瞵酸。此外，也可參考DNA斯克瑞普特公司在其發(fā)明專利《用于3'-O-氨基多核苷酸的去保護的試劑》中的方法[2]。帶有磁力攪拌棒的圓底燒瓶配備有滴液漏斗、連接到氣泡計的冷凝器和氮氣入口。將反應器置于油浴中，并連接到充有氮氣的量筒。將四異丙基酯（4.0g，9.7mmol）溶解在二氯苯（20mL）中，并轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中。將1mL該混合物和一小部分二氯亞甲基二膦酸在反應器中加熱至沸騰。當混合物自發(fā)分解時，丙烯氣體立即釋放出來并形成灰色。然后，在回流和攪拌下，將剩余的混合物從漏斗滴加到反應器中，同時用氮氣流吹掃反應器，使丙烯氣體通過氣泡計釋放出來。四異丙基酯的添加在20分鐘內(nèi)完成，然后繼續(xù)回流30分鐘。將反應器從加熱浴中取出并冷卻至環(huán)境溫度，過濾出內(nèi)容物。將灰色沉淀物在濾器上用二氯甲烷漂洗幾次，轉(zhuǎn)移到真空干燥器中，并在油泵真空中燥，得到2.21g（93%）作為灰色吸濕性粉末的二氯亞甲基二膦酸；隨后可參考文獻1中的方法，即將一定量的二氯亞甲基二膦酸溶解在適量的去離子水中，緩慢分步添加兩個當量的氫氧化鈉。將反應混合物在回流下攪拌一定時間。在冷卻至環(huán)境溫度后，添加適量的無水乙醇，過濾出形成的沉淀物并用無水乙醇洗滌，得到濕的氯屈瞵酸。將所述晶體材料在真空干燥器中干燥至恒重，得到產(chǎn)物氯屈瞵酸。

參考文獻

[1] 阿斯特拉曾尼卡英國有限公司. 制備亞甲基二膦酸鹽的方法. CN1150200C[P]; 2004.05.19.

[2] DNA斯克瑞普特公司. 用于3'-O-氨基多核苷酸的去保護的試劑. CN121039286A[P]; 2025.11.28.