背景技術(shù)
泊沙康唑是Schering?Plough制藥有限公司研發(fā)的第三代抗真菌藥，2005年12月在德國首次上市，2006年3月在英國上市，2006年9月在美國獲得FDA已經(jīng)批準。目前已知的泊沙康唑的合成方法有很多，基本都是采用匯聚式合成方法，1-(4-氨基苯基)-4-(4-羥基苯基)哌嗪是泊沙康唑的一個重要中間體。
綜合查閱文獻，發(fā)現(xiàn)1?(4?氨基苯基)?4?(4?羥基苯基)哌嗪的合成方法主要有下列幾條路線：一、對甲氧基苯胺在有機溶劑里，與雙(2?氯乙基)胺鹽酸鹽反應(yīng)，生成物再與對氯硝基苯反應(yīng)，再脫甲基，最后用鈀碳還原，制備而成。二、對羥基苯基哌嗪與對氯硝基苯反應(yīng)，產(chǎn)物鈀碳催化還原制備。三、對甲氧基苯胺與N,N?雙(2?氯乙基)?4?硝基苯胺為原料，進行縮合環(huán)化，脫甲基，最后催化還原得到。
以上這些制備1?(4?氨基苯基)?4?(4?羥基苯基)哌嗪工藝的技術(shù)方案中，均存在以下問題：1.所用的原料如對羥基苯基哌嗪、N,N?雙(2?氯乙基)?4?硝基苯胺以及鈀碳等或不易采購或價格較昂貴，使得制備產(chǎn)物的成本大大增高。2.反應(yīng)需要用到氫溴酸或溴化氫氣體以及鈀碳加氫還原，對反應(yīng)設(shè)備及人員操作均有較高的要求。3.整體制備過程收率偏低，使得生產(chǎn)成本大大增高，不利于工業(yè)化應(yīng)用。
制備方法
步驟一：4,4'?(哌嗪?1,4?雙)苯酚的制備
在100ml反應(yīng)瓶中加入乙醇50ml、哌嗪1.723g(20mmol)、對碘酚12.00g(60mmol)、 碘化亞銅0.381g(2mmol)、甲福明D6 0.687g(4mmol)、碳酸銫19.549g(60mmol)，加完升溫至回流反應(yīng)1小時。后降溫至室溫，過濾，濾液濃縮至干，過柱得到類白色固體4.487g(純度98％，收率83％)。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ6.85–6.73(m,4H)，6.59–6.49(m,4H)，3.66(s,2H)，3.07(s,8H)。
步驟二：1?(4?乙酰氨基苯基)?4?(4?羥基苯基)哌嗪的制備
在50ml壓力反應(yīng)釜中加入乙酸20ml，4,4'?(哌嗪?1,4?雙)苯酚2.703g(10mmol)、醋酸銨7.708g(100mmol)，加完關(guān)閉閥門，升溫至220℃保溫反應(yīng)18小時，降溫至5℃，過濾， 濾餅加甲苯40ml溶解，溶解有機相水洗，濃縮得到類白色固體2.678g(純度96％，收率86％)。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ7.66–7.58(m,2H)，6.90–6.48(m,6H)，5.31(s,1H)，3.78(s,1H)，3.15–2.96(m,8H)，2.08(s,3H)。
步驟三：1-(4-氨基苯基)-4-(4-羥基苯基)哌嗪的制備
在50ml反應(yīng)瓶中加入甲醇10ml，1?(4?乙酰氨基苯基)?4?(4?羥基苯基)哌嗪1.557g(5mmol)，控溫在20℃以下滴加氯化亞砜1.785g(15mmol)，滴完升溫至回流反應(yīng)6小時，降溫至0℃，過濾，濾餅加入20ml甲苯的反應(yīng)瓶中，室溫滴加10％調(diào)節(jié)PH至12以上，靜置分相，有機相少量水洗后濃縮至干，得到類白色固體1-(4-氨基苯基)-4-(4-羥基苯基)哌嗪1.306g(純度99％，收率97％)[1]。
參考文獻
[1] 江蘇恒盛藥業(yè)有限公司. 一種1-(4-氨基苯基)-4-(4-羥基苯基)哌嗪的合成方法:CN202011297376.5[P]. 2025-04-29.