介紹

BOC-L-3-氟苯丙氨酸，全稱N-叔丁氧羰基-L-3-氟苯丙氨酸，是一種間位氟取代的L-苯丙氨酸氨基保護(hù)衍生物，是多肽固相合成、手性藥物研發(fā)，其結(jié)構(gòu)保留了L型氨基酸的單一手性中心，氨基由叔丁氧羰基（Boc）基團(tuán)保護(hù)，可在溫和酸性條件下實(shí)現(xiàn)選擇性脫除，廣泛用于含氟活性多肽、蛋白酶抑制劑及小分子靶向藥物的合成。

圖一 BOC-L-3-氟苯丙氨酸

合成

將BOC-L-3-氟苯丙氨酸（20g，109mmol）溶于水，向該混合物中加入碳酸鈉（16.2g，153mmol）的水溶液（40mL），再加入1,4-二氧六環(huán)（100mL），并將混合物冷卻至0℃。一次性加入焦碳酸二叔丁酯（28.6g，120mmol），將混合物在25℃下恒溫反應(yīng)5h。蒸除溶劑后加入水（125mL），水層用乙醚（2×100mL）洗滌，棄去醚層；向水層中加入10%檸檬酸溶液酸化，隨后用乙酸乙酯（2×150mL）萃取。合并有機(jī)層，依次用水（2×150mL）、飽和食鹽水（150mL）洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、蒸除溶劑后，得到目標(biāo)粗產(chǎn)物BOC-L-3-氟苯丙氨酸，為澄清粘稠油狀物（30.9g，收率100%），該油狀物在室溫下緩慢固化為白色固體。1H核磁共振譜（300MHz，氘代氯仿）：δ7.33~7.26（多重峰，1H）、7.00~6.91（多重峰，3H）、4.96（單峰，1H）、4.62（寬單峰，1H）、3.23（二重雙峰，耦合常數(shù)J=14,5.3Hz，2H）、1.44（單峰，9H），單位：ppm；元素分析，分子式C??H??NO?F理論值：碳59.36%、氫6.40%、氮4.94%；實(shí)測(cè)值：碳59.29%、氫6.34%、氮4.90%[1]。

圖二 BOC-L-3-氟苯丙氨酸的合成

將L-苯丙氨酸（1.0g，6.05mmol）與碳酸鈉（0.71g，6.70mmol）的水溶液（10mL），與化合物碳酸叔丁基 (2,4 - 二氧代 - 3 - 氮雜螺 [5,5] 十一烷 - 3 - 基) 酯（1.89g，6.36mmol）的丙酮溶液（10mL）混合反應(yīng)。通過(guò)薄層色譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌至反應(yīng)完全。將所得溶液濃縮，向殘余物中加入水（10mL）和乙酸乙酯（10mL），用10%硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH至6.0并攪拌5分鐘。分離除去有機(jī)層，將水層置于0~5℃條件下，用10%硫酸氫鉀溶液酸化至pH2.0，再用乙酸乙酯萃取（2×10mL）。合并有機(jī)層，依次用5%碳酸氫鈉溶液、水、飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮乙酸乙酯層，將殘余物用乙酸乙酯/正己烷混合溶劑（體積比2:8）重結(jié)晶，得到白色固體產(chǎn)物BOC-L-3-氟苯丙氨酸（1.53g，收率95%）[2]。

圖三 BOC-L-3-氟苯丙氨酸的合成2

參考文獻(xiàn)

[1]Current Patent Assignee: AGOURON PHARMACEUTICALS - WO2005/26114, 2005, A1

[2]Rao M L B ,Nowshuddin S ,Jha A , et al.New reagent for the introduction of Boc protecting group to amines: Boc-OASUD[J].Synthetic Communications,2017,47(22):2127-2132.DOI:10.1080/00397911.2017.1366525.