介紹

異丙基三苯基溴化膦（IsopropyltriphenylphosphoniumIodide）是一種經(jīng)典的季鏻鹽類化合物，作為Wittig反應(yīng)的核心試劑，在甾醇等復(fù)雜天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾中很有作用，它通過高效構(gòu)建烯烴結(jié)構(gòu)，用于合成側(cè)鏈功能化Δ?(1?)-15-酮甾醇。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含三苯基膦陽離子與碘化陰離子，其中膦原子的孤對(duì)電子使其具有良好的親核性，可與強(qiáng)堿（如正丁基鋰）反應(yīng)生成穩(wěn)定的葉立德（Ylide）中間體。

圖一 異丙基三苯基溴化膦

甾醇合成中的反應(yīng)機(jī)制

異丙基三苯基溴化膦生成的葉立德與甾醇側(cè)鏈的醛基發(fā)生親核進(jìn)攻，形成四元環(huán)中間體，隨后通過消除反應(yīng)脫去三苯基氧化膦，最終在甾醇側(cè)鏈引入異丙基相關(guān)的烯烴結(jié)構(gòu)（Δ2?-雙鍵），實(shí)現(xiàn)甾醇側(cè)鏈的功能化修飾。這一反應(yīng)路徑條件溫和，能夠在保留甾醇母核結(jié)構(gòu)完整性的前提下精準(zhǔn)改造側(cè)鏈。

在側(cè)鏈功能化酮甾醇合成中的應(yīng)用

異丙基三苯基溴化膦是合成3β-乙酰氧基-5α-膽甾-8(14),24-二烯-15-酮（化合物VIII）的關(guān)鍵試劑，以3β-乙酰氧基-24-羥基-5α-膽甾-8(14)-烯-15-酮（化合物VI）為起始原料，經(jīng)Dess-Martin氧化劑氧化得到側(cè)鏈含醛基的中間體3β-乙酰氧基-15-酮-5α-膽甾-8(14)-烯-24-醛（化合物VII）。隨后，在低溫條件下（0℃制備葉立德，-78℃進(jìn)行加成反應(yīng)），碘化異丙基三苯基膦與正丁基鋰在四氫呋喃中反應(yīng)生成葉立德，再與化合物VII的醛基發(fā)生Wittig反應(yīng)，成功在甾醇側(cè)鏈引入Δ2?-雙鍵，得到化合物VIII，反應(yīng)收率達(dá)75%，且經(jīng)薄層色譜（TLC）驗(yàn)證產(chǎn)物純度高于99%（展開劑：40%乙酸乙酯/己烷，Rf=0.86）。

異丙基三苯基溴化膦合成的化合物VIII經(jīng)進(jìn)一步的水解、羥汞化-還原、硼氫化-氧化等反應(yīng)，可制備得到3β-羥基-5α-膽甾-8(14),24-二烯-15-酮（化合物IX）、3β,25-二羥基-5α-膽甾-8(14)-烯-15-酮（化合物IV）、3β,24-二羥基-5α-膽甾-8(14)-烯-15-酮（化合物V）等一系列側(cè)鏈功能化的Δ?(1?)-15-酮甾醇。這些衍生物均表現(xiàn)出強(qiáng)大的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制活性，其中化合物IV、V、IX的抑制效能與天然活性甾醇3β-羥基-5α-膽甾-8(14)-烯-15-酮（化合物I）相當(dāng)，能有效調(diào)控膽固醇合成[1]。

圖二 異丙基三苯基溴化膦在側(cè)鏈功能化酮甾醇合成中的應(yīng)用

參考文獻(xiàn)

[1] SWAMINATHAN S, PINKERTON F D, SCHROEPFER G J. Inhibitors of sterol synthesis - chemical synthesis and spectral properties of 3-beta-hydroxy-5-alpha-cholesta-8(14),24-dien-15-one, 3-beta,25-dihydroxy-5-alpha-cholest-8(14)-en-15-one, and 3-beta,24-dihydroxy-5-alpha-cholest-8(14)-en-15-one and their effects on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-A reductase-activity in CHO-K1 cells[J]. Journal of Lipid Research, 1992, 33(10): 1503-1515.