富馬酸伊布利特?是一種Ⅲ類抗心律失常藥物，無色或幾乎無色的澄明液體，主要用于?近期發(fā)作的房顫或房撲逆轉(zhuǎn)為竇性心律?。

合成方法

1 將(S)-(-)-N-[4-[4-(乙基氨基)-1-羥基丁基]苯基]-甲磺酰胺（0.0210 mol）、 1-溴-6-氟-6-甲基庚烷（0.0231 mol）、NaHCO?（3.52 g，0.0419 mol）和乙腈（180 mL）的混合物，在氮?dú)夥諊禄亓?6小時(shí)。冷卻混合物過濾混合物。在減壓下濃縮濾液。將殘留物用5%甲醇-0.5%氨水-CH?Cl?在硅膠上進(jìn)行色譜分離。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯中的產(chǎn)物溶液用硫酸鎂干燥溶液。濃縮溶液得產(chǎn)物富馬酸伊布利特?。[1]

2 在冰浴中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將6-氟-6-甲基庚醇（2.98 mmol）與三苯基膦（0.859 g，3.28 mmol）的苯（5.4 mL）溶液攪拌并冷卻。在20分鐘內(nèi)，分批向混合物中加入NBS（0.580 g，3.28 mmol）。將混合物置于冰浴中30分鐘，然后在室溫下放置5小時(shí)。用戊烷（20 mL）稀釋混合物。將混合物置于冰浴中冷卻。過濾收集固體。用戊烷洗滌固體。濃縮濾液將濾渣與戊烷混合。在冰浴中冷卻濾渣。過濾濾渣。將濾渣與乙醚混合用冷5%硫代硫酸鈉溶液、0.5 N NaOH溶液和鹽水洗滌濾渣。用硫酸鎂干燥濾渣。濃縮殘留物得產(chǎn)物富馬酸伊布利特?。[2]

3 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將65%的二(2-甲氧乙氧基)鋁氫化鈉甲苯溶液（44 mL，0.146 mol）與THF（100 mL）混合。在攪拌下，分批向混合物中加入(S)-(-)-N-[4-[4-(乙基氨基)-1-羥基-4-氧代丁基]苯基]甲磺酰胺（0.0381 mol）的THF懸浮液（360 mL），反應(yīng)持續(xù)1小時(shí)20分鐘； 加酸過程中發(fā)生輕微放熱反應(yīng)，使混合物溫度升至30 °C。在室溫下攪拌混合物18小時(shí)。將混合物冷卻至4 °C。將22.4 mL 6 M H?SO? 逐滴加入混合物中。最初幾滴酸引起劇烈反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)不再明顯時(shí)，移除冷卻浴。在40分鐘內(nèi)加入剩余的酸。向混合物中再加入150 mL甲醇，攪拌10分鐘。由于混合物的pH值，向混合物中加入2.47 g碳酸氫鈉。持續(xù)攪拌混合物1.5小時(shí)；此時(shí)混合物的pH值為9-10。通過過濾收集固體。用10%甲醇-四氫呋喃（500 mL）、10%甲醇-二氯甲烷（1 L）和10%甲醇-氯仿（2 L）洗滌濾液。濃縮濾液。用乙腈重結(jié)晶得產(chǎn)物富馬酸伊布利特?。[1]

參考文獻(xiàn)

[1] Hester, Jackson B.; et al Progress toward the Development of a Safe and Effective Agent for Treating Reentrant Cardiac Arrhythmias: Synthesis and Evaluation of Ibutilide Analogues with Enhanced Metabolic Stability and Diminished Proarrhythmic Potential Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1099-1115

[2] Hester, Jackson B.; et al Progress toward the Development of a Safe and Effective Agent for Treating Reentrant Cardiac Arrhythmias: Synthesis and Evaluation of Ibutilide Analogues with Enhanced Metabolic Stability and Diminished Proarrhythmic Potential Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1099-1115