背景及概述

康奈非尼（Encorafenib，商品名：Braftovi / 畢太維）是輝瑞旗下 Array BioPharma 研發(fā)的口服小分子BRAF 激酶抑制劑，2018 年獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，2025 年 6 月在中國(guó)獲批，用于BRAF V600E 突變陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療。憑借明確的靶向機(jī)制與顯著療效，康奈非尼已成為 BRAF 突變腫瘤的核心治療藥物，為傳統(tǒng)治療效果不佳的患者提供了新選擇。

圖1 康奈非尼原料藥性狀圖

作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

作為高選擇性靶向藥，康奈非尼的核心機(jī)制是特異性抑制BRAF V600E/K 突變蛋白的激酶活性，阻斷 MAPK（RAF/MEK/ERK）異常信號(hào)通路，從源頭抑制腫瘤細(xì)胞增殖與存活[1]。臨床中常采用聯(lián)合方案：治療黑色素瘤時(shí)康奈非尼與 MEK 抑制劑比美替尼聯(lián)用，形成 “雙靶點(diǎn)封鎖”，顯著降低單藥耐藥風(fēng)險(xiǎn)；治療結(jié)直腸癌時(shí)與西妥昔單抗聯(lián)用，針對(duì) BRAF 突變這一預(yù)后極差的亞型提供有效方案。

康奈非尼的適應(yīng)癥主要覆蓋三類腫瘤：BRAF V600E/K 突變的不可切除 / 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、BRAF V600E 突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、BRAF V600E 突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。臨床數(shù)據(jù)顯示，黑色素瘤聯(lián)合治療客觀緩解率達(dá) 63%，中位無(wú)進(jìn)展生存期 14.9 個(gè)月；結(jié)直腸癌二線治療客觀緩解率 20%，中位總生存期延長(zhǎng)至 9.3 個(gè)月。

制劑及原料藥研究

康奈非尼劑型為 75mg 膠囊，黑色素瘤 / 肺癌推薦 450mg / 日，結(jié)直腸癌 300mg / 日，每日固定時(shí)間服用，可空腹或隨餐。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括疲勞、惡心、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、皮疹等，嚴(yán)重不良反應(yīng)需警惕出血、心肌病、肝毒性，用藥期間需定期監(jiān)測(cè)肝功能、左心室射血分?jǐn)?shù)。

康奈非尼原料藥制備以苯甲醛-異丙基肼鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)十余步反應(yīng)合成。先縮合、親核取代得到前體，再經(jīng)環(huán)化、還原、乙?；频眠吝蛲虚g體；經(jīng)碘代、縮合、環(huán)化構(gòu)建嘧啶環(huán)，再通過(guò)氯化、胺化、Suzuki 偶聯(lián)、脫保護(hù)、磺?；c精制，得到康奈非尼。

參考文獻(xiàn)

[1]苗秀旗;翟鑫.康奈非尼(Encorafenib,Braftovi).[J]中國(guó)藥物化學(xué)雜志.2019-02-20.