2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛為高活性嘧啶類醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，兼具親核取代與醛基反應雙重位點，是構建雜環(huán)藥物的關鍵砌塊。2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛為白色至淺棕色固體，微溶于水；易溶于二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO等有機溶劑，常溫避光穩(wěn)定。
合成方法
于冰水浴下,向500ml三口燒瓶中加入三氯氧磷130ml,無水二甲基甲酰胺30ml,攪拌下分次加入巴比妥酸共30.0g(0.234mol),0.5h后移至油浴加熱反應(T=110℃),5.5h反應完畢。將反應液緩慢滴入裝有400ml 冰水的1L燒杯中,邊滴邊攪拌,冷卻后抽濾,濾餅以蒸餾水(50mlx3)、正已烷(50mlx3)洗滌,得淡黃色固體31.0g,收率:63.1%,低溫保存。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.73(s,1H)[1]。
有機應用
1、4,6-二氯4-(1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷8-基)4氫吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成：將(1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷8-基)-肼(20.4g,0.118mol)移至1L雙口燒瓶中,加入乙醇250ml、三乙胺(20.2g,0.2mol),抽真空,氮氣保護下、冰浴下,分次加入2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(21.1g,0.1mol,5min內加完),反應30min,抽濾,濾餅以蒸餾水(30ml x2)、正己烷(50ml x3)洗滌,室溫干燥,得淺黃色固體目標產(chǎn)物27.5g,收率:83.8%。MS[m/z]:329.0[M+H]+;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.76(t,J=9.57,4H),1.86~1.90(m,2H),2.19~2. 19(m,2H),3.87(t,J=8.91,4H),4.76~4.84(m,1H),8.51(s,1H)[1]。
2、錢日彬等人為改進LW33的制備工藝，以2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛和環(huán)戊基肼鹽酸鹽為起始原料,通過3步反應合成了磷酸二酯酶9A(PDE 9A)抑制劑LW33{(S)-6-[1-(4-氯苯基)乙氨基]-1-環(huán)戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮}。結果:目標產(chǎn)物結構經(jīng)1H核磁共振(1H-NMR)、13C核磁共振(13C-NMR)和電噴霧質譜(ESI-HRMS)確證,純度經(jīng)高效液相色譜(high performance liquid chromatography,HPLC)法檢測可達99.9％,路線總收率達43.6％。結論:改進后的制備工藝反應條件溫和、操作簡單、產(chǎn)物純度好、收率高,適合用于工業(yè)化生產(chǎn)[2]。
3、將中間體2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(12.33g，58.32mmol)溶解在無水乙醇(300mL)中，在?78℃攪拌下緩慢加入叔丁基肼鹽酸鹽(8.72g，69.98mmol)，將三乙胺(16.21mL，116.64mmol)慢慢滴加至反應體系中，反應2h后，轉移至室溫攪拌過夜反應。次日TLC監(jiān)測反應結束后，減壓旋蒸除去乙醇，柱層析得到油狀透明中間體1-叔丁基-4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶，約得10g，產(chǎn)率為70％[3]。
參考文獻
[1] 羅翔,曹爽,楊藝虹,等. ATP-競爭性mTOR抑制劑Wye-125132的合成[J]. 軍事醫(yī)學,2016,40(8):643-645,685. DOI:10.7644/j.issn.1674-9960.2016.08.006.
[2] 錢日彬,王健松,葉海鴻,等. 磷酸二酯酶9A抑制劑LW33的合成[J]. 中國新藥雜志,2021,30(2):114-118. DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2021.02.004.
[3] 中山大學. 一種N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類化合物及其應用:CN202410332288.6[P]. 2024-07-05.