四氫吡喃-4-甲酸（Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid）是一種含氧雜環(huán)的脂肪族羧酸，核心用作醫(yī)藥中間體與有機合成砌塊。四氫吡喃-4-甲酸為白色至類白色晶體粉末，熔點：87–89°C，溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯；微溶于水，廣泛用于醫(yī)藥中間體以及有機合成砌塊。
合成方法
(1)合環(huán):向1000L反應(yīng)釜中依次加入417.6kg甲苯(1g/6mL),172.5kg碳酸鉀(2.5eq)和19.3kg四丁基溴化銨(0.12eq),升溫至55±2℃,滴加由80.0kg丙二酸二乙酯(1eq)和93.0kg二氯乙醚(1: 1.3eq)的混合溶液,滴畢,于50±2℃保溫15h;反應(yīng)畢,將體系降溫至20 ~30℃,加入480kg 水(1g/6mL)和278.4kg甲苯(1g/4mL)萃取,分液得有機相;
(2)水解:向步驟(1)所得有機相中加入50%氫氧化鉀溶液480kg(1g/5mL),體系升溫至80±2℃,保溫30h,反應(yīng)畢,將體系降溫至20~30℃,加入160kg水(1g/2mL),靜置后分液,得水相;
(3)脫羧:向步驟(2)所得水相中加入349.2kg乙酸異丙酯(1g/5mL),分液得水相A,于15±2℃向所得水相A中滴加30%的鹽酸至pH為2.5±0.2,加入19.0kg氯化鈉(1:0.65eq),體系升溫至125±3℃,并于125±3℃保溫40h,反應(yīng)畢,繼續(xù)于15±2℃滴加30%的鹽酸至pH為1.5±2℃,滴畢,向體系中加入712kg四氫呋喃(1g/10mL)萃取,分液，所得有機相濃縮得產(chǎn)品四氫吡喃-4-甲酸收率82.2%,氣相色譜純度(GC)純度:99.9%[1]。
應(yīng)用
專利CN201711380597.7公開了一種4?氨基四氫吡喃的合成方法，包括以下步驟：四氫吡喃?4?甲酸溶于水中，加熱至溫度為60?70℃，攪拌條件下向其中滴加氨水，滴加完成后，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1?2h，反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，制得4?甲酰胺四氫吡喃混合溶液；將制備的4?甲酰胺四氫吡喃混合溶液冷卻至溫度為5?10℃，加入NaOH溶液，攪拌均勻后，向其中滴加NaBrO溶液，滴加完成后，在該溫度下持續(xù)反應(yīng)1?2h，之后升溫至50?60℃持續(xù)反應(yīng)1h后，降至室溫，使用二氯甲烷進行萃取，合并有機相，減壓蒸餾去除二氯甲烷后，重結(jié)晶制得4?氨基四氫吡喃。本申請的合成方法操作簡單，條件溫和，副產(chǎn)物較少，產(chǎn)物純度高，產(chǎn)物收率較高[2]。
參考文獻
[1] 凱萊英醫(yī)藥集團(天津)股份有限公司,凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司,天津凱萊英制藥有限公司,等. 一種一鍋法制備四氫吡喃-4-甲酸及其衍生物的方法:CN201210013453.9[P]. 2012-07-25.
[2] 蘇州艾緹克藥物化學(xué)有限公司. 一種4-氨基四氫吡喃的合成方法:CN201711380597.7[P]. 2018-05-08.