背景及概述

N-芐氧羰基-N-甲基-L-纈氨酸，英文名稱為N-Cbz-N-methyl-L-valine，常用縮寫為Z-N-Me-Val-OH，CAS號(hào)42417-03-0，分子式C??H??NO?，分子量265.30，是一類重要的N-甲基化保護(hù)氨基酸，廣泛應(yīng)用于多肽藥物、仿肽類小分子藥物及復(fù)雜天然產(chǎn)物合成。

理化性質(zhì)

N-芐氧羰基-N-甲基-L-纈氨酸常溫下多為白色或類白色結(jié)晶性粉末，具有典型氨基酸衍生物的特征。分子中同時(shí)含有芐氧羰基（Cbz/Z）、N-甲基與羧基，手性中心嚴(yán)格保持L-構(gòu)型，保證了后續(xù)反應(yīng)的立體專一性。其熔點(diǎn)通常在40～65℃區(qū)間，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、DMF等有機(jī)溶劑，微溶于水，在酸性條件下穩(wěn)定，遇強(qiáng)堿性環(huán)境易發(fā)生水解。由于N上引入甲基，空間位阻增大，可有效抑制多肽合成中的消旋與副反應(yīng)，是合成含N-Me結(jié)構(gòu)肽鏈的關(guān)鍵砌塊。

合成工藝

工業(yè)與實(shí)驗(yàn)室合成一般以L-纈氨酸為起始原料，先通過甲基化反應(yīng)在氨基上引入甲基，得到N-甲基-L-纈氨酸；隨后在堿性條件下與氯甲酸芐酯（Cbz-Cl）發(fā)生縮合反應(yīng)，對(duì)二級(jí)氨基進(jìn)行保護(hù)，生成目標(biāo)產(chǎn)物N-芐氧羰基-N-甲基-L-纈氨酸[1]；最后經(jīng)萃取、洗滌、濃縮、重結(jié)晶等步驟精制，可獲得高光學(xué)純度產(chǎn)品。整條路線條件溫和、立體選擇性好，適合公斤級(jí)規(guī)?；a(chǎn)。

圖1 N-芐氧羰基-N-甲基-L-纈氨酸的合成反應(yīng)式

應(yīng)用

N-芐氧羰基-N-甲基-L-纈氨酸作為多肽藥物合成中間體，尤其用于構(gòu)建含N-甲基氨基酸的多肽骨架。N-甲基化結(jié)構(gòu)能顯著提高多肽的膜通透性、代謝穩(wěn)定性和口服生物利用度，同時(shí)增強(qiáng)抗酶解能力，在環(huán)肽、擬肽類藥物中應(yīng)用廣泛。它可直接用于固相多肽合成（SPPS），與其他氨基酸縮合形成酰胺鍵，Cbz保護(hù)基可在催化加氫條件下溫和脫除，不影響手性中心。此外，也可作為有機(jī)合成中間體，用于制備免疫抑制劑、抗腫瘤藥物前體及復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成片段。

參考文獻(xiàn)

[1]Hasuoka, Atsushi; Nishikimi, Yuji; Nakayama, Yutaka; Kamiyama, Keiji; Nakao, Masafumi; Miyagawa, Ken-Ichiro; Nishimura, Osamu; Fujino, Masahiko.[J]Journal of Antibiotics, 2002 , vol. 55, # 3 p. 322 - 336.