5-溴苯并[b]噻吩（5-Bromobenzo[b]thiophene），CAS：4923-87-9，是苯并噻吩母核在5位碳上連有溴原子的芳香雜環(huán)化合物，常用于合成抗癌、抗炎、抗菌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性化合物；經(jīng)Suzuki、Buchwald-Hartwig等偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建復(fù)雜藥效骨架。

制備方法

(1)向1L四口燒瓶中加入甲苯200ml,氫氧化鈣70g,開啟攪拌,開始滴加10%的氯乙醛625g,用冷卻水控制物料溫度為20~25℃,用時40分鐘,滴加完畢,攪拌20分鐘,向反應(yīng)瓶內(nèi)加入4-溴苯硫酚130g,加畢,升溫到65~70℃,恒溫4小時,反應(yīng)完畢,分層,取上層有機層為中間體層,用于下步合成;

(2)向2L四口燒瓶中加入甲苯600ml,多聚磷酸50g,攪拌升溫到80℃,加入五氧化二磷50g,然后升溫到115~120℃,開始緩慢的滴加上步中間體,同時控制釜溫120~125℃,用時45小時,加畢,再在該溫度下恒溫2小時,反應(yīng)完畢,降溫到50℃,向反應(yīng)液中加入水200g,分層,取有機層,減壓蒸餾得5-溴苯并[b]噻吩105g[1]。

反應(yīng)信息

在惰性氣氛下向5-溴苯并[b]噻吩(12g,56.31mmol)的無水THF(300mL)溶液中加入異丙基氯化鎂-氯化鋰絡(luò)合物(1.3M THF溶液;150mL,195mmol),并將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然后逐滴加入DMF(30mL),將所得溶液在室溫下攪拌30min。加入水 (500mL),并用乙酸乙酯(3X500mL)萃取所得溶液。將合并的有機萃取物減壓濃縮,并通過硅膠色譜(0-2%EtOAC/石油醚)純化所得殘余物,得到黃色固體狀的苯并[b]噻吩-5-甲醛(6.9g,68%)。¹HNMR(DMSO-d₆)：810.12(s,1H),8.32(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.86-7.89(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.47-7.50(m,1H)[2]。

1-(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)乙酮的合成：在0℃下將三氯化鋁(3.75g,28.1mmol)和二氯甲烷(30mL)加入到250mL單口圓底燒瓶中，緩慢滴加入乙酰氯(2.21g,28.2mmol)，攪拌半小時，然后滴加入5-溴苯并[b]噻吩(4.0g,18.8mmol,溶于20mL二氯甲烷)，攪拌反應(yīng)半小時；然后轉(zhuǎn)移至25℃下反應(yīng)2小時，緩慢加入水(50mL)淬滅，分液，有機相再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50mL×3)，收集有機相，無 水硫酸鈉干燥(2g)，過濾，濾液減壓旋干，柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1～10/1)得到標(biāo)題化合物為黃色固體(4.41g,92.2％)[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] 寧波海曙瓊杰化工技術(shù)研發(fā)工作室. 一種苯并硫雜環(huán)戊二烯新合成方法:CN202010367672.1[P]. 2020-07-17.

[2] 詹森藥業(yè)有限公司. 取代的苯并噻吩基衍生物作為用于治療II型糖尿病的GPR40激動劑:CN201580066945.6[P]. 2017-08-01.

[3] 廣東東陽光藥業(yè)有限公司. 亞氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途:CN201910012266.0[P]. 2019-05-24.