醋酸氟孕酮(分子式C23H31O5),化學名:17a,11-二羥基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-17醋酸酯,熔點267.5℃,是一種孕烷類物質(zhì)。在臨床上主要用作孕激素藥物,同時可用作動物尤其是羊的生育調(diào)節(jié)藥物,效果好,同時兼具糖皮質(zhì)激素藥物活性,市場前景廣闊。氟孕酮醋酸酯的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法,是以薯蕷植物中提取的薯蕷皂素，經(jīng)六步化學反應(yīng)，一步微生物發(fā)酵獲得的重要激素藥物中間體一霉菌氧化物(簡稱霉氧)為原料,經(jīng)11位酯化，脫酯,16,17位上溴脫溴,11位環(huán)氧化,9位上氟,17位乙酯化等七步反應(yīng)制得醋酸氟孕酮。其合成路線長,工藝流程長,使用設(shè)備多,生產(chǎn)收率低,勞動效率低,而且其中薯蕷皂素的提取及其多步合成化學反應(yīng)產(chǎn)生廢水較多,且不易處理，易污染環(huán)境,致使醋酸氟孕酮生產(chǎn)成本與市場價格大幅增長。

合成方法[1]

A、合成酯化物

在一個2000ml三口瓶中，加入100g 9a-氟氫化可的松,400ml冰醋酸,常溫下攪拌使其溶解,再加入8g對甲苯磺酸，120g醋酐,升溫至40-45℃下保溫反應(yīng)5-6小時,TLC確認反應(yīng)終點,反應(yīng)完后,冷卻至20-25℃,加入2%碳酸鈉水溶液1000g,并繼續(xù)攪拌析晶3-4小時，,然后,過濾,濾液回收醋酸后排入廢水處理池,濾餅中加入10%乙醇水溶液800ml,于5-10℃攪拌結(jié)晶4-6小時,過濾,洗滌,干燥得酯化物:21-O-甲磺?；?9a-氟氫化可的松108g,HPLC含量98.5%,重量收率為108%;

B、合成氟孕酮

在一個1000ml三口瓶中，加入100g上述所得酯化物,600ml酒精,常溫攪拌使其全溶，再加入50g碘化鈉,60g保險粉,200ml水配成的溶液,然后于80~85℃回流反應(yīng)6-8小時,TLC確認反應(yīng)終點,反應(yīng)完后,減壓濃縮回收90%酒精,然后降溫至5-10℃,加入約500ml水,攪拌析晶3-4小時,過濾,濾液減壓回收有機溶劑后排入廢水處理池,濾餅水洗干燥,得氟孕酮粗品88.4g,HPLC含量97.2%,重量收率為88.4%;上述氟孕酮粗品進行重結(jié)晶,得氟孕酮精品77.8g,HPLC含量99.3%,本步重量總收率77.8%;

C、合成醋酸氟孕酮

在一個2000ml三口瓶中,加入100g上述氟孕酮,600ml二氯甲烷,升溫至60-65℃,攪拌使其完全溶解,再降溫至10-15℃,加入60g碳酸鈉與200m1水配成的溶液,然后慢慢滴加50g乙酰氯與200ml二氯甲烷配成的溶液,0.5-1.0小時內(nèi)加完,加完后再在20-25℃下保溫反應(yīng)3-4小時,TLC確認反應(yīng)終點,反應(yīng)完后,慢慢滴加20%純堿水溶液200ml,滴完后再繼續(xù)保溫反應(yīng)1-1.5小時，以徹底破壞乙酰氯,然后降溫至10-15℃,分盡水層,再用800ml自來水均分兩次洗滌,50g無水硫酸鎂干燥,減壓回收二氯甲烷至近干,然后再加入10%乙醇水溶液800ml,于5-10℃攪拌結(jié)晶4-6小時,過濾,洗滌,濾、洗液排入廢水處理池,濾餅洗滌干燥,得醋酸氟孕酮粗品106.8g,HPLC含量98.9%,重量收106.8%;將上述醋酸氟孕酮粗品進行重結(jié)晶,得醋酸氟孕酮精品95.8g,HPLC含量99.6%,本步重量總收率95.8%;三步合成醋酸氟孕酮的總收率80.5%。

參考文獻

[1] 湖南科瑞生物制藥股份有限公司. 醋酸氟孕酮的制備方法:CN201710754311.0[P]. 2017-11-21.