介紹
LGD4033（商品名Ligandrol）于2007年由美國LigandPharmaceuticals公司合成，盡管目前仍處于研究階段、未獲得美國FDA批準(zhǔn)用于任何臨床適應(yīng)癥，但因其顯著的增肌和提升力量效果，已成為健身和競技體育領(lǐng)域?yàn)E用最廣泛的SARM之一，世界反興奮劑機(jī)構(gòu)（WADA）早已將其列入S1類合成代謝劑禁藥清單。
圖一 LGD4033
作用機(jī)制
LGD4033通過高親和力結(jié)合雄激素受體（AR）發(fā)揮作用，其結(jié)合強(qiáng)度與傳統(tǒng)類固醇相當(dāng)，但具有獨(dú)特的組織選擇性——在肌肉和骨骼組織中表現(xiàn)為強(qiáng)激動(dòng)劑活性，能強(qiáng)效促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨密度增加；而在前列腺等雄激素敏感組織中僅為弱激動(dòng)劑，理論上不會(huì)引發(fā)傳統(tǒng)類固醇常見的前列腺增生等嚴(yán)重雄激素副作用。
效果
在已完成的I期臨床試驗(yàn)中，LGD4033的合成代謝效果得到了明確驗(yàn)證。受試者每日口服1mg，連續(xù)3周后，瘦肌肉質(zhì)量平均增加1.21公斤。這一結(jié)果尤為顯著，因?yàn)樵囼?yàn)周期短、劑量低，且受試者未進(jìn)行任何額外的力量訓(xùn)練以最大化肌肉增長。除了肌肉量的增加，LGD4033對肌肉力量的提升效果更為突出。受試者的腿部推舉力量和爬樓梯功率均有明顯提高，即便在試驗(yàn)期間未針對性訓(xùn)練相關(guān)動(dòng)作。臨床觀察和用戶反饋也證實(shí)，即使在熱量攝入不足的減脂期，LGD4033仍能顯著提升絕對力量，使用者在深蹲、臥推等復(fù)合動(dòng)作的1RM重量增加30磅以上十分常見，其對力量的增益效果甚至優(yōu)于對瘦肌肉質(zhì)量的提升。與MK-2866（Ostarine）、GW501516等其他常見SARM不同，LGD4033幾乎沒有明顯的減脂作用，因此更適合純增肌周期使用，而非減脂或重組周期。
副作用
盡管LGD4033在設(shè)計(jì)上旨在降低傳統(tǒng)類固醇的副作用，它仍會(huì)引發(fā)一系列與類固醇類似的不良反應(yīng)，且部分風(fēng)險(xiǎn)在高劑量濫用時(shí)會(huì)顯著加劇。對血脂代謝的嚴(yán)重影響是其最明確的心血管風(fēng)險(xiǎn)，上述I期試驗(yàn)顯示，每日1mg的劑量僅3周，就會(huì)導(dǎo)致高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平下降近40%。這種血脂異常的機(jī)制被認(rèn)為與口服給藥途徑有關(guān)，LGD4033經(jīng)肝臟代謝時(shí)會(huì)刺激肝脂肪酶活性，進(jìn)而加速HDL-C的分解代謝。值得注意的是，試驗(yàn)中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平保持穩(wěn)定，血清甘油三酯甚至下降了約15%，這在一定程度上可能減輕了部分心血管壓力，但無法抵消HDL-C大幅下降帶來的風(fēng)險(xiǎn)。
圖二 LGD4033及其代謝物的結(jié)構(gòu)
強(qiáng)烈的下丘腦-垂體-睪丸軸（HPTA）抑制作用是LGD4033另一項(xiàng)不容忽視的副作用，它也是目前已知抑制性最強(qiáng)的SARM之一。盡管它是非甾體類化合物，但通過與雄激素受體的強(qiáng)效結(jié)合，會(huì)負(fù)反饋抑制垂體分泌促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），進(jìn)而顯著降低內(nèi)源性睪酮水平。在1mg/天的臨床試驗(yàn)劑量下，受試者的總睪酮水平下降了50%，游離睪酮也下降了約40%。不過這種抑制是可逆的，停藥56天后，所有受試者的睪酮水平均恢復(fù)至正常范圍。但需要警惕的是，健身人群實(shí)際濫用的劑量通常達(dá)到5-10mg/天，是臨床試驗(yàn)劑量的5-10倍，此時(shí)HPTA的抑制程度會(huì)更為嚴(yán)重，可能需要更長時(shí)間的恢復(fù)，甚至需要藥物輔助的促睪酮治療（PCT）。根據(jù)其24-36小時(shí)的半衰期，通常建議在最后一次使用后約8天開始PCT，以幫助內(nèi)源性睪酮水平盡快恢復(fù)。
潛在的肝毒性也是需要關(guān)注的問題。0.1mg、0.3mg和1mg/天的劑量連續(xù)使用21天，均未觀察到血清轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)的顯著升高，提示低劑量短期使用的肝臟安全性較好。但高劑量濫用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷，LGD4033的肝毒性具有明顯的劑量依賴性，高劑量長期使用會(huì)顯著增加肝臟損傷風(fēng)險(xiǎn)。
此外，LGD4033還可能引發(fā)一些理論上不應(yīng)出現(xiàn)的雌激素相關(guān)副作用。由于它與雄激素受體的親和力遠(yuǎn)高于人體天然睪酮，會(huì)競爭性占據(jù)雄激素受體，導(dǎo)致體內(nèi)游離的睪酮無法發(fā)揮雄激素作用，轉(zhuǎn)而與雌激素受體結(jié)合，間接引起雌激素水平升高。這種機(jī)制可能導(dǎo)致水潴留、腹脹，甚至增加男性乳房發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)。脫發(fā)也是使用者報(bào)告較多的副作用之一，其原因可能包括兩方面：一是間接升高的5-α還原酶水平會(huì)將更多睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮（DHT），而DHT是導(dǎo)致雄激素性脫發(fā)的關(guān)鍵激素；二是SARM的引入可能引發(fā)休止期脫發(fā)，使約30%的毛囊提前進(jìn)入休止期，導(dǎo)致每日脫發(fā)量增加至300根左右。不過這種休止期脫發(fā)通常是可逆的，停藥1-2周后，隨著激素水平恢復(fù)正常，毛囊會(huì)重新進(jìn)入生長期，頭發(fā)會(huì)逐漸恢復(fù)濃密[1]。
參考文獻(xiàn)
[1]FRAGKAKI A G, SAKELLARIOU P, KIOUSI P, et al. Human in vivo metabolism study of LGD-4033[J]. Drug Testing and Analysis, 2019, 11(2): 287-296. DOI: 10.1002/dta.2512.