介紹
N-Boc-O-芐基-D-絲氨酸（Boc-D-Ser(Bzl)-OH）是D-絲氨酸的雙重保護型手性衍生物，分子式為C15H21NO5，常溫下外觀為白色粉末，分子結(jié)構(gòu)中氨基以Boc基團保護、側(cè)鏈伯羥基以芐基（Bzl）保護、羧基保持游離，兼具穩(wěn)定手性中心與多反應(yīng)位點，是合成口服生長激素促分泌劑MK-677的核心中間體，也是多肽合成、手性藥物的重要原料。其結(jié)構(gòu)設(shè)計可避免氨基、羥基在縮合、酰胺化等反應(yīng)中發(fā)生副反應(yīng)，且保護基易脫除（Boc酸解脫除、芐基氫解脫除），適配復(fù)雜手性分子的精準合成。它還是合成氨基酸核酸（AANA）類反義寡核苷酸亞磷酰胺單體的關(guān)鍵起始原料。
圖一 N-Boc-O-芐基-D-絲氨酸
合成
以D-絲氨酸為起始原料，先在飽和碳酸氫鈉水溶液中，以碳酸鈉為堿，經(jīng)二叔丁基二碳酸酯對氨基進行Boc單保護，以95%收率得到N-Boc-D-絲氨酸；再以DMF為溶劑、NaH為堿，在-40℃低溫下與芐溴發(fā)生S?2取代反應(yīng)，利用分子內(nèi)氫鍵抑制羧基酯化副反應(yīng)，實現(xiàn)側(cè)鏈伯羥基的選擇性芐基保護，最終以75%收率制得高純度N-Boc-O-芐基-D-絲氨酸，該工藝條件溫和、選擇性高、無劇毒試劑，適合規(guī)?；苽鋄1]。
圖二 N-Boc-O-芐基-D-絲氨酸的合成
以O(shè)-芐基-D-絲氨酸為原料、二叔丁基二碳酸酯（DBDC）為保護試劑，在四氫呋喃-水混合溶劑中室溫攪拌4-6小時，利用α-氨基與羧基、芐基醚鍵的親核性差異實現(xiàn)專一性保護，無消旋化和副反應(yīng)；反應(yīng)完成后經(jīng)1mol/L鹽酸酸化至pH2-3、乙酸乙酯萃取、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮及乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，以93%的高收率得到手性保持的白色針狀晶體N-Boc-O-芐基-D-絲氨酸[2]。
圖三 N-Boc-O-芐基-D-絲氨酸的合成2
參考文獻
[1] Qi X L, Yang E Q, Zhang J T, et al. A facile synthesis of the spiroindoline-based growth hormone secretagogue, MK-677[J]. Chinese Chemical Letters, 2012, 23(6): 661-664.