背景及概述

(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸鹽（CAS：167392-57-6）是一種關(guān)鍵手性含氮雜環(huán)化合物，分子式C??H??NO?，分子量307.3，兼具高化學(xué)穩(wěn)定性與手性純度，是醫(yī)藥領(lǐng)域核心手性中間體。

特性

(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸鹽為白色至淡黃色結(jié)晶粉末，熔點157-159℃，比旋光度[α]2?D=+10°（c=5，H?O），折射率10.3°（c=5，H?O）。易溶于甲醇、乙醇等極性有機溶劑，水中溶解度中等，室溫干燥密封條件下穩(wěn)定性好，不易潮解或分解。分子含哌啶環(huán)與酒石酸根雙手性中心，手性純度高（≥98%），可規(guī)避手性異構(gòu)體分離難題，滿足高端醫(yī)藥合成對立體構(gòu)型的嚴苛要求。

應(yīng)用

(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸鹽作為抗凝血藥物阿加曲班的關(guān)鍵起始物料，用于合成凝血酶抑制劑、抗血栓藥、腦卒中溶栓藥及抗血小板減少癥藥物，在心血管疾病治療藥物合成中不可替代。此外，作為手性合成砌塊，用于制備手性3-氨基哌啶等衍生物，拓展至神經(jīng)類藥物、手性催化劑及有機合成中間體領(lǐng)域；其高純度特性適配藥物研發(fā)與工業(yè)化生產(chǎn)，保障批次穩(wěn)定性與藥效安全性。

制備方法

以3-哌啶甲酸乙酯為原料，經(jīng)手性拆分-成鹽-精制三步合成(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸鹽[1]。以煙酸乙酯為起始原料，經(jīng)催化氫化還原得消旋3-哌啶甲酸乙酯，純化后備用。將消旋3-哌啶甲酸乙酯溶于乙醇，加入等摩爾L-酒石酸，加熱回流反應(yīng)1-2h，冷卻結(jié)晶，利用L-酒石酸對R-構(gòu)型的選擇性成鹽特性，析出(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸鹽粗品。粗品用乙醇-水混合溶劑重結(jié)晶2-3次，離心干燥后得純度≥98%、手性純度≥99%的成品，收率約45%-50%。該工藝原料易得、操作簡便、手性選擇性高，適配工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)物穩(wěn)定性好，可長期儲存。

圖1 (R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸鹽的合成反應(yīng)式

(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸鹽憑借優(yōu)異的手性特性、穩(wěn)定性及合成適配性，成為抗凝血等藥物合成的核心中間體，其成熟的制備工藝為規(guī)模化生產(chǎn)提供保障，在醫(yī)藥化工領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價值與廣闊發(fā)展前景。

參考文獻

[1]Abele, Stefan; Voegtli, Kurt; Seebach, Dieter.[J]Helvetica Chimica Acta, 1999, vol. 82, # 10, p. 1539 - 1558.