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坎格雷洛的合成工藝改進(jìn)

2026/6/4 8:02:03 作者:電離式

介紹

坎格雷洛(cangrelor,1),化學(xué)名為N6-[2-(甲硫基)乙基]-2-(3,3,3-三氟丙硫基)-5'-腺苷酸與(二氯亞甲基)二磷酸的脫水物四鈉鹽,最初由英國(guó)阿斯利康公司研發(fā),后授權(quán)給美國(guó)麥迪遜醫(yī)藥公司(The Medicines Company)開(kāi)發(fā),2015年6月經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市,可預(yù)防心臟冠狀動(dòng)脈中有害血凝塊的形成,用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和急性冠狀動(dòng)脈綜合征等急性血栓的潛在性預(yù)防。

坎格雷洛.jpg

圖一 坎格雷洛

合成改進(jìn)

目前,坎格雷洛通常是由關(guān)鍵中間體N6-(2-甲硫基乙基)-2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺嘌呤核苷(8)經(jīng)氧化、取代和成鹽反應(yīng)制得。按照起始原料的不同,文獻(xiàn)報(bào)道8的合成方法主要分為3種。

①以腺嘌呤核苷為原料,經(jīng)雙氧水氧化、水解開(kāi)環(huán)、二硫化碳條件關(guān)環(huán)、2次烷基化取代及保護(hù)去保護(hù)反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體8。該路線中有高溫高壓反應(yīng),并且使用了劇毒溶劑二硫化碳,會(huì)產(chǎn)生大量有毒氣體硫化氫,污染環(huán)境。

②以鳥(niǎo)嘌呤核苷(2)為原料,經(jīng)乙酰化、氯代、重氮化同時(shí)硫代、氨基取代及脫保護(hù)基反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體8。在重氮化反應(yīng)中,需要使用大量過(guò)硫醚化合物,該試劑合成較難、成本較高,市場(chǎng)供應(yīng)難以保障,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

③以2-硫代巴比妥酸為原料,經(jīng)烷基化、硝化、羥基氯代、硝基還原、氨取代、原甲酸三乙酯條件關(guān)嘌呤環(huán)、巰基乙胺取代與糖環(huán)對(duì)接等反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體8。該路線冗長(zhǎng),原料2-硫代巴比妥酸屬于管制類(lèi)物品,不能大規(guī)模使用;涉及到的硝化反應(yīng)、氨的取代反應(yīng)以及加氫還原反應(yīng),均需要高壓密封設(shè)備,危險(xiǎn)性較大;多步反應(yīng)以粗品方式進(jìn)行,不利于最終產(chǎn)品的質(zhì)量控制。

林漢軒[1]在路線②的基礎(chǔ)上,對(duì)坎格雷洛的合成工藝進(jìn)行改進(jìn),見(jiàn)圖二。采用自制的三氟丙硫醇代替過(guò)硫醚試劑,取代嘌呤環(huán)2-位上的氯得到關(guān)鍵中間體8,提高了反應(yīng)活性,6步總收率提高至33%;由8合成1時(shí),使用“一鍋法”3步連續(xù)反應(yīng),簡(jiǎn)化了操作工序,并且后處理時(shí)采用正丁醇萃取純化代替離子交換分離純化,降低了生產(chǎn)成本。該合成工藝共9步,可操作性強(qiáng),易于工業(yè)化生產(chǎn),總收率24%(以2計(jì)),產(chǎn)物坎格雷洛純度(99.10%)達(dá)到了注射劑原料藥的要求。

坎格雷洛的合成路線.jpg

圖二 坎格雷洛的合成路線

參考文獻(xiàn)

[1]林漢軒,王素云,王立峰.坎格雷洛的合成工藝改進(jìn)[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2020,51(08):987-991.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2020.08.005.

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