介紹

BI-1015550，現(xiàn)通用名為 nerandomilast，是一種口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，并且對(duì)PDE4B亞型具有偏向性。美國(guó)FDA標(biāo)簽顯示，nerandomilast對(duì)PDE4B的抑制作用至少比對(duì)PDE4A、PDE4C和PDE4D強(qiáng)9倍；其作用基礎(chǔ)在于PDE4可水解并滅活cAMP，而PDE4B抑制可升高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，從而降低IPF和進(jìn)行性肺纖維化中過度表達(dá)的促纖維化生長(zhǎng)因子和炎癥細(xì)胞因子。

圖一 BI-1015550

肺纖維化治療

FDA于2025年10月批準(zhǔn)BI-1015550用于成人IPF治療，并稱其為IPF領(lǐng)域十多年來首個(gè)新獲批治療藥物。U.S. Food and Drug Administration 隨后的FDA標(biāo)簽還顯示，Jascayd適應(yīng)證包括成人IPF和成人進(jìn)行性肺纖維化（PPF），推薦劑量為18 mg每日兩次，不能耐受時(shí)可降至9 mg每日兩次，但與吡非尼酮合用時(shí)不建議降至9 mg每日兩次。BI-1015550能夠顯著減緩肺功能下降。

機(jī)制

BI-1015550的核心價(jià)值在于其可能同時(shí)影響炎癥放大、免疫細(xì)胞募集和基質(zhì)重塑三個(gè)過程。你上傳的研究文章采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方法，提出BI-1015550在IPF中的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)包括PTGS2、VCAM1、MMP1、IGF1、MMP7、CCL5、MMP13和SELE，其中MMP1、PTGS2和VCAM1被進(jìn)一步認(rèn)為是較核心的作用節(jié)點(diǎn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示BI-1015550可降低肺組織膠原沉積和羥脯氨酸含量，并通過調(diào)節(jié)NF-κB通路下調(diào)PTGS2、MMP1和VCAM1蛋白表達(dá)。

從病理生物學(xué)角度看，這三個(gè)靶點(diǎn)具有較強(qiáng)解釋力。PTGS2，即COX-2，是炎癥介質(zhì)合成和炎癥放大的關(guān)鍵因子；VCAM1參與血管內(nèi)皮細(xì)胞活化和炎癥細(xì)胞黏附遷移；MMP1則與膠原降解、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和異常組織修復(fù)密切相關(guān)。IPF并不是單純“膠原變多”的疾病，而是上皮損傷、免疫炎癥、成纖維細(xì)胞激活和ECM動(dòng)態(tài)失衡共同驅(qū)動(dòng)的慢性病理過程。因此，BI-1015550通過PDE4B/cAMP軸影響NF-κB及其下游炎癥和基質(zhì)重塑因子，理論上更符合IPF多環(huán)節(jié)耦合的疾病特征。

BI-1015550的抗纖維化作用并不應(yīng)被簡(jiǎn)單理解為抗炎藥。過去IPF曾被長(zhǎng)期視為慢性炎癥性疾病，但單純免疫抑制治療并未取得理想效果，甚至可能帶來風(fēng)險(xiǎn)。BI-1015550的意義在于，它不是廣泛壓制免疫系統(tǒng)，而是通過PDE4B選擇性抑制調(diào)節(jié)cAMP信號(hào)，從而影響促炎細(xì)胞因子、促纖維化因子和成纖維細(xì)胞活化狀態(tài)。它更像是炎癥—纖維化網(wǎng)絡(luò)中的信號(hào)調(diào)諧器，而不是傳統(tǒng)意義上的強(qiáng)免疫抑制劑。

圖二 各組小鼠肺組織中MMP1、PTGS2、VCAM1、p65和IκBα的代表性免疫組織化學(xué)染色圖像

優(yōu)勢(shì)

尼達(dá)尼布主要靶向VEGFR、FGFR和PDGFR等酪氨酸激酶通路，吡非尼酮具有較廣泛的抗炎、抗氧化和抗纖維化效應(yīng)，而BI-1015550則偏向PDE4B/cAMP/NF-κB相關(guān)調(diào)控。III期研究允許患者在背景抗纖維化治療基礎(chǔ)上使用nerandomilast，且FVC獲益在不同背景治療亞組中總體一致，這提示其未來可能不僅是單藥選擇，也可能成為現(xiàn)有抗纖維化治療體系中的補(bǔ)充藥物。

安全性

首先，F(xiàn)VC下降減緩是重要終點(diǎn)，但其對(duì)急性加重、住院、死亡率和生活質(zhì)量的長(zhǎng)期影響仍需更多真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持。FDA標(biāo)簽中FIBRONEER-IPF的關(guān)鍵次要復(fù)合終點(diǎn)，即首次急性IPF加重、呼吸原因住院或死亡，并未顯示出顯著治療差異；全因死亡風(fēng)險(xiǎn)也未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。FDA Access Data 其次，從基礎(chǔ)機(jī)制研究看，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對(duì)接和機(jī)器學(xué)習(xí)適合提出假說，但并不能直接證明因果關(guān)系。

FDA資料顯示，BI-1015550常見不良反應(yīng)包括腹瀉、上呼吸道感染、抑郁、體重下降、食欲下降、惡心、疲勞、頭痛、嘔吐、背痛和頭暈等。U.S. Food and Drug Administration 由于PDE4通路與胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)精神癥狀相關(guān)，未來臨床使用中仍需要關(guān)注耐受性、劑量調(diào)整、合并用藥以及特殊人群風(fēng)險(xiǎn)[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] JIAO L Y, ZHANG C Q. Integrating network pharmacology, molecular dynamics, machine learning, and animal experiments to decipher the anti-fibrotic mechanism of BI 1015550 in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Current Computer-Aided Drug Design, 2026. DOI: 10.2174/0115734099433388260204214424.