介紹
BI 1015550是由勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）開發(fā)的磷酸二酯酶 4B（PDE4B）選擇性抑制劑，因能通過調(diào)控環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號通路發(fā)揮抗炎與抗纖維化作用，目前已進(jìn)入特發(fā)性肺纖維化（IPF）、進(jìn)行性肺纖維化（PPF）的臨床試驗階段。在矽肺（silicosis）與脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的急性肺損傷（ALI）兩種難治性肺部疾病模型中具有顯著療效。
圖一 BI 1015550
靶點定位與作用基礎(chǔ)
BI 1015550的核心作用靶點是PDE4B，它是一種主要分布于炎癥細(xì)胞巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與肺結(jié)構(gòu)細(xì)胞成纖維細(xì)胞中的酶，其核心功能是水解細(xì)胞內(nèi)的cAMP。cAMP是調(diào)控肺部炎癥與纖維化的媒介，當(dāng) cAMP 水平升高時，可激活下游蛋白激酶A（PKA）、交換蛋白激活 cAMP（EPAC）等分子，進(jìn)而抑制成纖維細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）生成，同時抑制炎癥細(xì)胞活化與細(xì)胞因子釋放。作為 PDE4B 選擇性抑制劑，BI 1015550可特異性阻斷PDE4B對cAMP的水解，避免非選擇性PDE4抑制劑羅氟司特因影響其他 PDE4 亞型PDE4A、PDE4D導(dǎo)致的惡心、嘔吐等胃腸道副作用，安全性更優(yōu)。
藥理活性
系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺?。⊿Sc-ILD）：BI-1015550可通過調(diào)控 TGF-β1 通路，減輕博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化；
特發(fā)性肺纖維化（IPF）：BI-1015550能抑制成纖維細(xì)胞活化，減少膠原沉積。但針對矽肺與急性肺損傷的療效?？娠@著抑制ALI的急性炎癥反應(yīng)，雖抗炎強度弱于地塞米松，但安全性更具優(yōu)勢，適合長期維持治療以抑制疾病進(jìn)展。
作用機制
抗纖維化機制
在矽肺中，SiO?顆粒激活成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，大量合成膠原等 ECM，導(dǎo)致肺纖維化。BI 1015550 通過以下途徑阻斷這一過程：特異性抑制成纖維細(xì)胞中的 PDE4B，減少 cAMP 水解，使細(xì)胞內(nèi) cAMP 水平升高；cAMP 激活 PKA/CREB/CBP 通路，阻斷成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，同時抑制 TGF-β1 通路；最終降低膠原（Col-1）、纖連蛋白（Fn）等 ECM 成分的合成與沉積，減輕肺纖維化。BI 1015550可同時作用于炎癥細(xì)胞與結(jié)構(gòu)細(xì)胞，從炎癥啟動到纖維化形成的多階段發(fā)揮作用，因此抗纖維化效果更全面。
抗炎機制抑制
在 ALI 與矽肺的炎癥期，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞活化，釋放大量 TNF-α、IL-1β 等促炎因子，加劇肺損傷。BI 1015550 的抗炎機制如下：炎癥細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）中 PDE4B 被抑制后，cAMP 水平升高，抑制 NF-κB、MAPK 等促炎通路激活；細(xì)胞因子釋放減少：減少TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子的轉(zhuǎn)錄與分泌，同時抑制炎癥細(xì)胞向肺組織遷移（BALF 中炎癥細(xì)胞計數(shù)降低）；血管屏障保護(hù)：降低BALF蛋白濃度，減輕肺泡毛細(xì)血管屏障損傷，減少肺水腫與滲出。僅通過調(diào)控 cAMP 通路發(fā)揮作用，雖抗炎強度較弱，但避免了糖皮質(zhì)激素的嚴(yán)重副作用，更適合長期或反復(fù)使用[1]。
圖二 BI-1015550的給藥方案
參考文獻(xiàn)
[1]Koschel D, Richeldi L, Azuma A, et al. Safety and Efficacy of BI 1015550, a Preferential Inhibitor of Phosphodiesterase 4B, in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: a Phase 2 Trial*[J]. Pneumologie, 2023, 77(S 01): S51-S52. DOI: 10.1055/s-0043-1760992