技術(shù)背景

Boc-D-苯甘氨醇是一種氨基酸衍生物，其外觀為白色至淡黃色晶體粉末，不溶于水，溶于部分有機(jī)溶劑。Boc-D-苯甘氨醇主要用于肽鏈合成領(lǐng)域，可作為保護(hù)基中間體，幫助化學(xué)家構(gòu)建特定結(jié)構(gòu)的肽鏈，避免氨基在反應(yīng)中被干擾 ；也用于醫(yī)藥制造領(lǐng)域，用于制備噁拉戈利等藥物的關(guān)鍵中間體，這類藥常用于治療子宮內(nèi)膜異位癥引起的疼痛；還可用于手性藥物研發(fā)領(lǐng)域，用于生產(chǎn)單一手性化合物，保證藥效安全，也用于不對(duì)稱催化研究。Boc-D-苯甘氨醇應(yīng)密封儲(chǔ)存，儲(chǔ)存于陰涼、干燥的庫(kù)房，遠(yuǎn)離氧化劑。

Boc-D-苯甘氨醇的合成

Boc-D-苯甘氨醇的合成方法已有報(bào)道。Dr. Reddy's Laboratories Limited以及Dr. Reddy's Laboratories Inc在其發(fā)明專利《TITLE OF THE INVENTION: DAPOXETINE HYDROCHLORIDE PROCESSES》中所采用的方法[1]。其具體合成Boc-D-苯甘氨醇的實(shí)驗(yàn)方法為：于圓底燒瓶中，加入硼氫化鈉（30g）以及四氫呋喃（500mL），溫度保持在27℃，將反應(yīng)物料溫度降至0℃，將碘（100.9g）溶于四氫呋喃（150mL）制成溶液，將此溶液于℃條件下于1.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)滴加至上述反應(yīng)物料中，并于0℃條件下攪拌15分鐘。D-苯基甘氨酸（50g）于0℃條件下加入至上述反應(yīng)物料中，反應(yīng)體系溫度升至65℃，回流反應(yīng)18小時(shí)。通過(guò)TLCA監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系溫度降至0℃，甲醇（80mL）于0℃滴加至體系中稀釋四氫呋喃，三乙胺（40.3g）于0℃下加入至該反應(yīng)體系中，Boc酸酐（79.5g）于0℃滴加至該反應(yīng)體系中，將該反應(yīng)體系溫度升至25℃攪拌30分鐘，反應(yīng)結(jié)束后，往體系中加入水（1000mL），乙酸乙酯萃?。?00mL*2）。收集有機(jī)相，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液（500mL*2）以及飽和氯化鈉溶液（500mL）洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋蒸除去溶劑得到殘余物。殘余物溶于二氯甲烷（800mL）中并加熱至回流，體系中加入己烷（500mL）并降溫至10℃，過(guò)濾，冷己烷（50mL）洗滌濾餅，得到固體化合物Boc-D-苯甘氨醇35g。Bohua Long, Peng Zhang以及Mengmeng Jiang等在其研究論文《A practical synthesis of enantiopure syn-β-amino-α-hydroxy acids from α-amino acids with application in the formal syntheses of l-TFB-TBOA and (S)-vigabatrin》中采用另一種方法也合成出了Boc-D-苯甘氨醇[2]。其實(shí)驗(yàn)方法為：在-50°C以下的溫度下，向相應(yīng)的N-Boc-α-氨基酸甲酯（10mmol，1.0 eq）的無(wú)水THF（100mL）溶液中加入LiAlH4（0.57g，15mmol，1.5eq）。30分鐘后，將所得混合物緩慢升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。然后在-50°C以下的溫度下用飽和Na2SO4水溶液（100mL）淬滅反應(yīng)。真空除去反應(yīng)混合物中的揮發(fā)物。然后用水（200mL）稀釋溶液。水相用乙酸乙酯萃取3次（3*300mL）。將合并的有機(jī)相用鹽水（200mL）洗滌，用硫酸鈉（無(wú)水）干燥并真空濃縮，用此方法可得到相應(yīng)的基本定量產(chǎn)率的Boc-D-苯甘氨醇。

參考文獻(xiàn)

[1] Dr. Reddy's Laboratories Limited; Dr. Reddy's Laboratories Inc. TITLE OF THE INVENTION: DAPOXETINE HYDROCHLORIDE PROCESSES. 2012.7.20.

[2] Bohua Long, Peng Zhang, Mengmeng Jiang, et al. A practical synthesis of enantiopure syn-β-amino-α-hydroxy acids from α-amino acids with application in the formal syntheses of l-TFB-TBOA and (S)-vigabatrin. RSC Advances[J]. 2025, 15(47): 35635-35641.