背景及概述^[1]

Boc-D-苯甘氨醇可用于制備噁拉戈利關(guān)鍵中間體。Orilissa作為口服制劑，由AbbVie與Neurocrine Biosciences Inc(NBIX)共同開發(fā)，其藥活性成分為elagolix，這是一種非肽類促性腺激素釋放激素GnRH受體拮抗劑，通過競爭性結(jié)合腦下垂體內(nèi)的GnRH受體，抑制內(nèi)源性GnRH信號。Elagolix給藥后，可導(dǎo)致黃體生成素和促卵泡激素呈現(xiàn)劑量依賴性抑制，最終導(dǎo)致血液循環(huán)中卵巢性激素雌二醇和孕酮水平降低，減少了子宮內(nèi)膜異位癥患者的痛經(jīng)或非經(jīng)期盆腔疼痛。

應(yīng)用^[1]

Boc-D-苯甘氨醇制備噁拉戈利關(guān)鍵中間體X的方法如下：

氨基化反應(yīng)：冰浴下，將23.7g Boc-D-苯甘氨醇、15.5g鄰苯二甲酰亞胺、28.8g三苯基膦、20.9g偶氮二甲酸二乙酯和500mL四氫呋喃加入反應(yīng)瓶中，攪拌15min，升至室溫反應(yīng)6h后，濃縮除去四氫呋喃，加入50mL乙醇和250mL水合肼繼續(xù)回流反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束，加入二氯甲烷萃取，濃縮除去有機層，得到23.5g中間體Ⅱ，純度98.5%，重量收率99%。

酰胺化反應(yīng)：冰浴下，將21.2g化合物Ⅱ、36.4g三乙胺和200mL乙腈加入反應(yīng)瓶中，緩慢滴加44.1g氯甲酸正丙酯，滴畢，保溫反應(yīng)3.5h后反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液沖入2L冰水析固，抽濾，烘干后得28.6g中間體Ⅳ，純度99.1%，重量收率135%。

芳基化偶聯(lián)反應(yīng)：反應(yīng)瓶氮氣保護，室溫下加入32.2g 3-氯-2-氟苯甲醚、31.2g乙酰乙酸乙酯和160mL DMF，攪拌溶清后加入4g醋酸銅，升溫至50℃反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后沖入300mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，加入200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后濃縮至干，得到25.8g中間體Ⅶ，純度99.3%，重量收率80.2%。

環(huán)合反應(yīng)：室溫下，反應(yīng)瓶中加入25.8g化合物Ⅳ、20.3g化合物Ⅶ、22.8g對甲苯磺酸和250mL甲苯，搭好分水裝置，開始回流反應(yīng)7h，反應(yīng)結(jié)束后加三乙胺調(diào)節(jié)pH至弱堿性，降至室溫，濃縮至干，加入250mL水打漿，過濾，烘干后得36.8g中間體Ⅷ，純度98.6%，重量收率142.6%。

芐胺取代反應(yīng)：反應(yīng)瓶中加入37.6g化合物Ⅷ、17.0g 2-氟-6-三氟甲基芐胺、9.7g三乙胺和150mL乙醇，升溫至回流，反應(yīng)8h后加入100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥后濃縮至干，得到45.5g中間體Ⅸ，純度98.7%，重量收率121%。

脫保護反應(yīng)：反應(yīng)瓶中加入32.3g上述中間體Ⅸ，14.4g甲磺酸和150mL醋酸異丙酯，升至60℃反應(yīng)過夜，加入碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)pH≈8，攪拌分層，有機層加入磷酸水溶液，分層，水層緩慢加入碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)pH≈7-8，再加入醋酸異丙酯提取，攪拌分層，有機層用水、飽和食鹽水分別洗滌一次，最后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮拉干得25.2g中間體Ⅹ，純度99.4%，重量收率78%。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201910318994.4 一種噁拉戈利關(guān)鍵中間體的制備方法