(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)氨基甲酸芐酯是一種合成利奈唑胺方法的中間體,利奈唑胺是由美國輝瑞公司研制生產的新型唑烷酮類全合成抗菌藥。美國FDA于2000年4月18日批準該藥上市,商品名為Zyvox,用于治療革蘭陽性球菌引起的感染(包括并發(fā)的菌血癥)、由金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起的院內獲得性肺炎;復雜性和非復雜性皮膚或皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎及并發(fā)的菌血癥等。

制備方法

將3,4-二氟硝基苯10g,嗎啡啉8.70g,碳酸鈉6.66g依次加入40g丁酮中,攪拌下升溫,在75℃下回流反應5小時,過濾,濃縮得到13.91g化合物(2),收率:97.83%;將13.91g化合物(2)加入反應瓶中,加入210g丁酮,攪拌加入0.1g鈀碳催化劑,氮氣置換體系4次,氫氣置換體系4次,35℃下反應16小時,得到化合物(3)的反應液;將化合物(3)的反應液過濾,加入10.33g NaHCO3,濾去氫化反應催化劑,氮氣保護下，降溫至7°C,滴加入氯甲酸芐酯13.64g,保持體系溫度小于10℃,滴加完畢后恒溫25°C反應1h得到19.14g化合物(4)即(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)氨基甲酸芐酯,收率:94.22%[1]。

應用

陳華等人合成利奈唑胺的四個有關物質。利奈唑胺在堿性條件下五元環(huán)水解,再經N-甲酰化、酸化,得到有關物質N-[(2s)-3-乙酰胺基-2-羥丙基]-N-[3-氟-4-(4-嗎琳基)苯基]氨甲酸(Ⅰ);利奈唑胺經H2O2氧化,得到其氧化雜質(S)-N-[[3-[3-氟4-(4-嗎琳基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺氮氧化物(Ⅱ);以(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)氨基甲酸芐酯為原料,與S-正丁酸縮水甘油酯成環(huán),經磺?；B氮化后還原,得到(S)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(Ⅲ);(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)氨基甲酸芐酯與R-正丁酸縮水甘油酯成環(huán),經磺?；B氮化后還原,再經乙?；?得到(R)-N-{{3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧-5-噁唑基}甲基}乙酰胺(Ⅳ)。所得有關物質I～Ⅳ的結構經MS、1H-NMR譜確證,可作為利奈唑胺質量控制的雜質對照品[2]。

參考文獻

[1] 甘肅普安制藥有限公司. 一種利奈唑胺中間體的合成工藝:CN201410754970.0[P]. 2015-04-22.

[2] 陳華,余倩盈,苗慶柱,等. 抗菌藥利奈唑胺有關物質的合成[J]. 中國藥物化學雜志,2017,27(6):448-453. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2017.06.005.