NOTA-BIS(叔丁基酯)是一種環(huán)狀三胺類化合物，常溫常壓下為淡黃色固體粉末，具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性。NOTA-BIS(叔丁基酯) 是一種可用于藥物偶聯(lián)的雙功能螯合劑，該物質(zhì)具有高度的配位能力，主要用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是作為放射性同位素的載體，它可以與放射性同位素如銅-64、鋯-68等形成穩(wěn)定的配合物，在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中有較好的應(yīng)用。

制備方法

圖1 NOTA-BIS(叔丁基酯)的制備方法

將1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷-1,4-二乙酸二叔丁酯（552 mg，1.54 mmol）溶解于10 mL甲醇中，然后向反應(yīng)混合物中加入溶于10 mL蒸餾水的K?CO?水溶液（含1.06 g，7.67 mmol K?CO?），在室溫下攪拌5分鐘。隨后一次性加入BrCH?COOH（771 mg，5.55 mmol），繼續(xù)在室溫下攪拌反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在真空條件下除去甲醇，并用2 N HCl溶液將剩余溶液的pH值調(diào)節(jié)至2-3。蒸干水分后，所得黃色油狀殘余物通過反相色譜進(jìn)行純化，并以乙腈/水（含0.1%甲酸，0-60%梯度洗脫，洗脫時(shí)間12分鐘）為流動(dòng)相，經(jīng)凍干處理，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物NOTA-BIS(叔丁基酯)。[1]

氨解反應(yīng)

圖2 NOTA-BIS(叔丁基酯)的氨解反應(yīng)

使用Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide樹脂（150 mg，0.62 mmol/g）在0.093 mmol的規(guī)模上進(jìn)行合成：首先將樹脂依次用二氯甲烷（3 mL）和N,N-二甲基甲酰胺（3 mL）各溶脹三次，每次持續(xù)1分鐘；隨后通過向樹脂中加入3 mL 20%哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液處理20分鐘，以脫除Fmoc保護(hù)基。接下來，在N,N-二異丙基乙胺（65 μL，0.38 mmol）存在下，以PyBOP（100 mg，0.19 mmol）為偶聯(lián)試劑，加入NOTA-BIS(叔丁基酯)（120 mg，0.29 mmol）進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后洗滌產(chǎn)物，干燥并保存?zhèn)溆谩Ｗ詈?，將樹脂上連接配體的產(chǎn)物用三氟乙酸/三異丙基硅烷/水（體積比95%/2.5%/2.5%）的混合液處理4小時(shí)，從固相載體上釋放得到最終的模型三肽。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Yu, Meng ; et al, 19F PARASHIFT Probes for Magnetic Resonance Detection of H2O2 and Peroxidase Activity, Journal of the American Chemical Society (2018), 140(33), 10546-10552.

[2] Lin, Wilson; et al, Controlling the Redox Chemistry of Cobalt Radiopharmaceuticals, Angewandte Chemie, International Edition (2024), 63(50), e202412357.