介紹

五甲基苯是一種高度烷基化的芳香烴，可以作為陽(yáng)離子清除劑。與傳統(tǒng)陽(yáng)離子清除劑（如苯甲硫醚、二甲硫醚）不同，其分子中不含孤對(duì)電子，不會(huì)與路易斯酸（如 BCl?）發(fā)生配位作用，因此不會(huì)降低反應(yīng)體系的路易斯酸性，保證了脫保護(hù)反應(yīng)的高效進(jìn)行。苯環(huán)上的五個(gè)甲基通過(guò)給電子效應(yīng)顯著增強(qiáng)了芳環(huán)的電子云密度，使其能夠快速捕獲反應(yīng)中生成的芐基陽(yáng)離子，生成低極性的芐基五甲基苯。芐基五甲基苯的極性遠(yuǎn)低于目標(biāo)酚類(lèi)產(chǎn)物，可通過(guò)簡(jiǎn)單的硅膠柱色譜輕松分離，避免了傳統(tǒng)硫醚類(lèi)清除劑產(chǎn)生的惡臭和難以去除的含硫副產(chǎn)物問(wèn)題。

圖一 五甲基苯

BCl?-五甲基苯脫保護(hù)體系的工藝優(yōu)化

以4-芐氧基-1,2-二甲氧基苯為模型底物，系統(tǒng)優(yōu)化了五甲基苯的用量對(duì)反應(yīng)選擇性的影響：

圖二 用量對(duì)反應(yīng)選擇性的影響

結(jié)果表明，3當(dāng)量的五甲基苯是最優(yōu)選擇，既能完全抑制芐基陽(yáng)離子進(jìn)攻富電子芳環(huán)的C-芐基化副反應(yīng)，又能避免試劑浪費(fèi)。合成步驟為：將3,4-二甲氧基苯酚、碳酸鉀和芐溴在乙腈中回流 2 小時(shí)，經(jīng)硅膠柱色譜純化得到 4 - 芐氧基 - 1,2 - 二甲氧基苯，產(chǎn)率 90%。在氬氣保護(hù)下，將芐基醚、3 當(dāng)量五甲基苯溶于無(wú)水二氯甲烷，冷卻至 - 78℃，緩慢滴加 2 當(dāng)量 1M BCl?的二氯甲烷溶液，攪拌 45 分鐘。-78℃下加入氯仿 / 甲醇（10:1）淬滅反應(yīng)，濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜分離，得到 3,4 - 二甲氧基苯酚，產(chǎn)率 91.2%，副產(chǎn)物芐基五甲基苯可通過(guò)前餾分完全去除。

反應(yīng)機(jī)理

BCl?-五甲基苯體系的高選擇性源于其反應(yīng)歷程。BCl?作為強(qiáng)路易斯酸，與芐基醚的氧原子配位，削弱C-O鍵，使其斷裂生成芐基陽(yáng)離子和芳氧基三氯化硼配合物。五甲基苯作為親核試劑，立即與芐基陽(yáng)離子發(fā)生親電取代反應(yīng)，生成穩(wěn)定的芐基五甲基苯，阻止了芐基陽(yáng)離子對(duì)底物芳環(huán)的進(jìn)攻。淬滅后，芳氧基三氯化硼配合物水解得到目標(biāo)酚類(lèi)產(chǎn)物。解決了傳統(tǒng)BCl?脫保護(hù)中常見(jiàn)的C-芐基化副反應(yīng)問(wèn)題，使得該體系特別適用于富電子芳環(huán)類(lèi)底物的脫保護(hù)。

圖二 五甲基苯對(duì)抑制芐基遷移的作用

官能團(tuán)兼容性

BCl?- 五甲基苯體系展現(xiàn)出了極其廣泛的官能團(tuán)兼容性，以下基團(tuán)在反應(yīng)中均能保持完整：不飽和鍵（烯丙基、炔基、α,β- 不飽和亞胺、三烯）、鹵素與硝基（碘、溴、硝基）、羰基衍生物（甲酰基、乙?；?、硫酯基）、其他保護(hù)基（脂肪族芐基醚、Alloc 氨基甲酸酯、Cbz 氨基甲酸酯、Boc 氨基甲酸酯、鄰硝基苯磺酰胺）。該體系能夠選擇性脫除酚類(lèi)芐基醚，而分子中的脂肪族芐基醚不受影響。這種化學(xué)選擇性在復(fù)雜分子的合成中具有不可替代的價(jià)值，允許化學(xué)家在同一分子中使用不同類(lèi)型的芐基保護(hù)基進(jìn)行正交保護(hù)[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]Shun O .Trichloroboron-promoted Deprotection of Phenolic Benzyl Ether Using Pentamethylbenzene as a Non Lewis-Basic Cation Scavenger[J].Organic Syntheses,2016,9363-74.DOI:10.15227/orgsyn.093.0063.