4,6-二氯-5-甲基嘧啶為白色至淺黃結(jié)晶固體，熔點(diǎn)：55.5～59.5℃，易溶于二氧六環(huán)、THF、乙酸乙酯、甲苯、甲醇；難溶于水、正庚烷。主要作為醫(yī)藥核心中間體、農(nóng)藥中間體以及有機(jī)合成砌塊。
反應(yīng)實(shí)例
向20mL拜泰齊微波反應(yīng)管中通入氮?dú)庵脫Q保護(hù)，投入4,6-二氯-5-甲基嘧啶（0.600g，2.98mmol）與1-叔丁氧羰基-4-羥基哌啶（534mg，3.28mmol）；加入1,4-二氧六環(huán)14.9mL，將混合液升溫至100℃。于10min內(nèi)，向反應(yīng)液中逐滴滴加雙(三甲基硅基)氨基鈉四氫呋喃溶液（1.0mol/L，3.58mL，3.58mmol），滴畢保溫?cái)嚢?0min，隨后降至室溫?cái)嚢?2h。加水淬滅反應(yīng)，水相用乙酸乙酯萃取3次；合并全部有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化（40g硅膠柱，正庚烷-乙酸乙酯梯度洗脫：乙酸乙酯體積分?jǐn)?shù)0%～50%），得到目標(biāo)產(chǎn)物842mg，收率86%[1]。
4-(((6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-氟苯腈的合成：將中間體4,6-二氯-5-甲基嘧啶(400mg,2.45mmol,1.0eq.)及3-氟-4-(羥甲基)芐腈(371mg,2.45mmol,1.0eq.)依次加至干燥四氫呋喃(15mL)中,降至-10°C,緩慢加入氫化鈉固體(4.7mmol,60%,2.56eq.),升溫至50°C,反應(yīng)2h;降至0°C,用1M HCl水溶液調(diào)pH至中性,加乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相,飽和食鹽水洗滌1次,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得白色固體產(chǎn)物,產(chǎn)率70%;1HNMR(400MHz,Chloroform-d)： δ8.44(s,1H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.42(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),5.57(s,2H),2.29(s,3H)[2]。
化合物N-((3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-6-氯-N,5-二甲基嘧啶-4-胺的合成：將4,6-二氯-5-甲基嘧啶(0.60g,3.68mmol)和(3R, 4R)-1-芐基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(0.80g,3.68mmol)溶于DMF(5mL),加入碳酸鉀(1.02g,7.36mmol),在氮?dú)獗Ｗo(hù)下70℃攪拌反應(yīng)過(guò)夜。加水(100mL)淬滅反應(yīng),乙酸乙酯萃取(70mLX3),有機(jī)相水(50mL)洗,飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌,有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,進(jìn)行柱層析分離(淋洗劑:PE/EtOAc(v/v)=1/1),得到1.08g產(chǎn)物，產(chǎn)率:85.0%。MS(ESI,pos.ion)m/z:345.3[M+1]+[3]。
參考文獻(xiàn)
[1] Etzer Darout, Michael P. DeNinno, Kentaro Futatsugi, et al. GPR 119 MODULATORS:US77496510A[P]. 2010-11-11.
[2] 蘭州大學(xué). 一種嘧啶類(lèi)KRAS-G12C抑制劑及其制備與應(yīng)用:CN202410397602.9[P]. 2025-10-14.
[3] 廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司. 雜芳化合物及其在藥物中的應(yīng)用:CN201510712037.1[P]. 2016-05-11.