前言

2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物為重要的醫(yī)藥中間體,可以用來(lái)合成蘭索拉唑和雷貝拉唑。以2,3-二甲基吡啶為起始原料,加入雙氧水和適當(dāng)催化劑,氧化得到2,3-二甲基吡啶-N-氧化物,再以濃硝酸/硫酸或者發(fā)煙硝酸/硫酸為混酸硝化試劑,制得2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。現(xiàn)有技術(shù)中,氧化反應(yīng)也可采用微通道反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng),如申請(qǐng)?zhí)枮镃N202310915997.2的專利公開了一種拉唑關(guān)鍵中間體的連續(xù)流工藝，本文將介紹一種通過(guò)“氧化-蒸餾-硝化”的連續(xù)化流程實(shí)現(xiàn)2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的高效制備。

制備方法

(1)2,3-二甲基吡啶、雙氧水和乙酸在第一微通道反應(yīng)器中發(fā)生氧化反應(yīng)。在第一微通道反應(yīng)器最后一塊板上的進(jìn)口通入甲醛水溶液進(jìn)行淬滅得到氧化反應(yīng)液,2,3-二甲基吡啶、雙氧水和乙酸混合后從第一微通道反應(yīng)器的進(jìn)口通入;或者2,3-二甲基吡啶與乙酸混合后從第一微通道反應(yīng)器的一個(gè)進(jìn)口通入,雙氧水從第一微通道反應(yīng)器的另一進(jìn)口通入，其中,乙酸與2,3-二甲基吡啶的體積比為1-4:1,雙氧水與2,3-二甲基吡啶的摩爾比為1-2:1,甲醛和2,3-二甲基吡啶的摩爾比為0.1-1:1;雙氧水的濃度為30-40wt%,甲醛水溶液的濃度為18-55wt%,反應(yīng)溫度為120-150℃,淬滅溫度為30-70℃,反應(yīng)壓力為1.0-4.0Mpa,停留時(shí)間為5-40min。

(2)將氧化反應(yīng)液送至濃縮裝置,分離甲醛、部分水和部分乙酸,將乙酸的含量降低至15wt%以下。

(3)將濃縮后的反應(yīng)液、濃硫酸和發(fā)煙硝酸在微通道反應(yīng)器中反應(yīng)得到硝化反應(yīng)液;其中,濃縮后的反應(yīng)液與濃硫酸混合從第二微通道反應(yīng)器的一個(gè)進(jìn)口通入,發(fā)煙硝酸從第二微通道反應(yīng)器的另外一個(gè)進(jìn)口通入;或者濃縮后的反應(yīng)液、濃硫酸和發(fā)煙硝酸混合后從第二微通道反應(yīng)器的一個(gè)進(jìn)口通入,濃縮后的反應(yīng)液、濃硫酸和發(fā)煙硝酸的體積流量比為1:0.8-1.5:0.6-1.0,反應(yīng)溫度為100-130℃,反應(yīng)壓力為0.5-3.0Mpa,停留時(shí)間為10-60min。

(4)硝化反應(yīng)液冰水淬滅,加堿調(diào)整p值至6-7,靜置后,析出產(chǎn)品2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 浙江六康生物科技有限公司. 基于微通道連續(xù)合成2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的方法和系統(tǒng):CN202511342888.1[P]. 2026-02-06.