噻唑-2-甲酸又稱2-噻唑羧酸，白色至類白色針狀結(jié)晶，弱有機酸氣味，熔點：91.6～93℃，高溫易脫羧分解，冷水微溶、熱水可溶；易溶于甲醇、乙醇、DMF、DMSO；難溶于石油醚、乙醚。噻唑-2-甲酸主要作為原料藥的關(guān)鍵中間體，用于合成噻唑類抗生素、降糖藥、JAK抑制劑、抗真菌藥以及制備噻苯咪唑類殺菌劑等。
衍生物
在0℃下,向噻唑-2-甲酸(6.46g,50.0mmol)和THF(100mL)的溶液中一次性加入CDI(9.72g,60.0mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。在不同的燒瓶中,將丙二酸單乙酯鉀鹽(ethyl potassium malonate)(25.5g,150mmol)、MgCl2(14.3g,150mmol)和THF(100mL)的混合物在75℃下攪拌4小時。兩個反應(yīng)完成后,將含活化的酸的衍生物在室溫下加入至其他燒瓶中。合并的反應(yīng)混合物在50℃下攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫并加入2M HCl(aq)(100mL)。該混合物用乙酸乙酯(2x150mL)萃取,用飽和NaHCO3鹽水洗滌并通過硅膠塞過濾,從而提供期望棕色油狀的β-酮酯(-ketoester)產(chǎn)物(9.11g:91%)[1]。
他克林-噻唑軛聯(lián)物的合成：圓底瓶中依次加入噻唑-2-甲酸(0.217g,1.68mmol)、EDCI(0.387g,2.02mmol)、DMAP(0.062g,0.50mmol)和10ml無水N,N-二甲基甲酰胺:再加入氨基他克林(0.5g,1.68mmol),常溫攪拌反應(yīng)12h。TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)檢測反應(yīng)基本完全,減壓回收N,N-二甲基甲酰胺,20ml二氯甲烷溶解殘渣,依次用水(2X20ml)和飽和食鹽水(20ml)清洗，無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓燕干溶劑,硅膠柱分離(洗脫液:三氯甲烷:甲醇=20:1-10:1),得到他克林-噻唑軛聯(lián)物(淡黃色油狀物)0.378g,收率55%[2]。
[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-噻唑-2-基-甲酮的合成：向噻唑-2-甲酸(194mg,1.5mmol)、5-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3d]嘧啶三氟乙酸鹽(227mg,1.0mmol,實施例34中步驟2的產(chǎn)物)的無水DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(258mg,2.0mmol)和HATU(762mg,2.0mmol)。將形成的混合物室溫攪拌8小時，然后倒入水(50mL)中并用EA(100mL)萃取兩次。將合并的有機層用水和鹽水洗滌,用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,將殘余物通過快速色譜純化(洗脫劑:DCM/MeOH=20/1,v:v)得到黃色固體狀[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-噻唑-2-基-甲酮(102mg)[3]。
參考文獻(xiàn)
[1] 艾庫斯生物科學(xué)有限公司. 用于治療癌癥相關(guān)疾病的唑嘧啶:CN201880007563.X[P]. 2019-09-06.
[2] 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所. 一種他克林-雜環(huán)軛聯(lián)物的制備方法及用途:CN201810854977.8[P]. 2018-11-20.
[3] 豪夫邁·羅氏有限公司. 用于治療和預(yù)防乙型肝炎病毒感染的新的四氫吡啶并嘧啶化合物:CN201780078282.9[P]. 2019-08-02.