甲基磷酸二異丙酯是一種磷酸酯類化合物，正常情況下為無色透明液體，具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性，它難溶于水但是可與大部分有機(jī)溶劑混溶。甲基磷酸二異丙酯可由亞磷酸二異丙酯和碘甲烷通過親核取代反應(yīng)反應(yīng)制備得到，該物質(zhì)可用作有機(jī)合成中間體和醫(yī)藥分子合成原料，有研究報(bào)道它可用于制備治療非小細(xì)胞肺癌的膦酰胺酯類IDO1抑制劑。

制備方法

圖1 甲基磷酸二異丙酯的制備方法

將碘甲烷（12.4 mL，0.2 mol）、BTEAC（0.23 g）、50%氫氧化鈉溶液（25 g NaOH 溶于 25 mL H2O）以及 25 mL 二氯甲烷加入至一個(gè) 200 mL 的三頸燒瓶中，該燒瓶置于冰浴中，并裝有攪拌裝置和惰性氣體接口。隨后，將 DMHP（11.2 g，85% 純度，0.085 mol）、BTEAC（0.23 g）和 25 mL 二氯甲烷配成的溶液在 20 分鐘內(nèi)逐滴加入燒瓶中。反應(yīng)后分離有機(jī)層并離心，減壓蒸除溶劑，得到澄清液體狀純產(chǎn)物甲基磷酸二異丙酯 2.3 g（0.018 mol，收率 22%）。[1]

取代反應(yīng)

圖2 甲基磷酸二異丙酯的取代反應(yīng)

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將甲基磷酸二異丙酯（2 mmol，2 當(dāng)量）的無水四氫呋喃（3 mL）溶液冷卻至 -78 °C，然后向上述混合物中逐滴加入 n-BuLi（2.2 mmol，2.5 M 正己烷溶液，0.9 mL，2.2 當(dāng)量），在 -78 °C 下攪拌 1 小時(shí)。接著，通過注射器加入溶于四氫呋喃（1 mL）中的磷親電試劑（1 mmol，1 當(dāng)量），1 小時(shí)后將溶液升溫至室溫，繼續(xù)攪拌 2 小時(shí)。用乙酸（5 mmol，0.3 mL，5 當(dāng)量）淬滅反應(yīng)混合物，經(jīng)硅藻土墊過濾，蒸除溶劑得到殘留物。將殘留物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）中，用二氯甲烷萃取兩次（每次 20 mL），合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥后蒸除溶劑，得到 1-（乙基（二氟甲基）次膦酸酯）甲基膦酸二異丙酯。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Fakhraian, Hossein; et al, Phase-Transfer-Catalyzed Michaelis-Becker Synthesis of Dialkyl Methyl Phosphonates, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2006), 181(3), 511-518.

[2] Gavara, Laurent; et al, The phosphorus-Claisen condensation, Tetrahedron Letters (2013), 54(8), 817-820.