米托蒽醌甲磺酸鹽(mitoQ)是一種線(xiàn)粒體靶向的抗氧化劑，由親脂性三苯基膦陽(yáng)離子與輔酶Q10的苯醌部分通過(guò)一個(gè)十碳脂肪鏈共價(jià)結(jié)合構(gòu)成，由于線(xiàn)粒體膜電位的電勢(shì)差，親脂性三苯基膦陽(yáng)離子能夠被引導(dǎo)在線(xiàn)粒體內(nèi)積聚。一旦在線(xiàn)粒體內(nèi)積聚，米托蒽醌甲磺酸鹽將被吸附到內(nèi)膜表面，并在其中通過(guò)呼吸鏈中的復(fù)合物II不斷轉(zhuǎn)化為抗氧化劑喹諾酚，能與超氧化物(O2·)直接發(fā)生反應(yīng)。還有文獻(xiàn)報(bào)道，米托蒽醌甲磺酸鹽能夠保護(hù)細(xì)胞免受過(guò)亞硝酸鹽的損害，但幾乎不能像其他喹諾醇一樣消除過(guò)氧化氫?？偟膩?lái)說(shuō)，米托蒽醌甲磺酸鹽能夠抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)線(xiàn)粒體基質(zhì)蛋白和線(xiàn)粒體DNA(mtDNA)，穩(wěn)定線(xiàn)粒體功能，減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激，其活性比常規(guī)非靶向抗氧化劑強(qiáng)數(shù)百倍。
生物學(xué)作用[1]
米托蒽醌甲磺酸鹽在藥理學(xué)方面也有一些顯著的特征:對(duì)動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，采用直接靜脈注射的方式給小鼠一定量的米托蒽醌甲磺酸鹽,5min內(nèi)米托蒽醌甲磺酸鹽就可以通過(guò)循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到包括心、腦、肺、肌肉、肝臟和腎等組織中;如果采用長(zhǎng)期飲水給藥的方式，米托蒽醌甲磺酸鹽則可以在心、肝和肺等組織中大量積聚。此外，米托蒽醌甲磺酸鹽的I期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其藥物動(dòng)力學(xué)特性良好:以1mg/kg的劑量口服給藥后，血漿中的藥物濃度在1h內(nèi)即可達(dá)到峰值(33ng/mL)。毒理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，持續(xù)給藥超過(guò)1年后對(duì)機(jī)體進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，米托蒽醌甲磺酸鹽并沒(méi)有產(chǎn)生明顯的毒副作用，這說(shuō)明米托蒽醌甲磺酸鹽對(duì)機(jī)體的毒性非常小。
目前，越來(lái)越多的研究表明米托蒽醌甲磺酸鹽在各種疾病中都能起到一定的預(yù)防和治療作用。有文獻(xiàn)報(bào)道:慶大霉素引起的耳蝸損傷和聽(tīng)力損失均可以通過(guò)口服或皮下注射米托蒽醌甲磺酸鹽減輕。Feillet-Coudray等發(fā)現(xiàn)，米托蒽醌甲磺酸鹽對(duì)肥胖、葡萄糖耐量、肝脂肪變性和氧化應(yīng)激的均能起到積極作用，接受米托蒽醌甲磺酸鹽處理的高脂飲食組大鼠的超重和葡萄糖耐受等異常情況都得到了部分緩解，并且米托蒽醌甲磺酸鹽的治療效果優(yōu)于NADPH氧化酶抑制劑香草乙酮(apocynin)和黃嘌吟氧化酶抑制劑別嘌吟醇(allopurinol)。這提示米托蒽醌甲磺酸鹽靶向線(xiàn)粒體抗氧化治療能為代謝綜合征的治療提供新的幫助。Mercer等在動(dòng)脈粥祥硬化和代謝綜合征模型(高脂飼養(yǎng)的ApoE-/-和ATM+/-/ApoE-/-老鼠)中評(píng)估了米托蒽醌甲磺酸鹽對(duì)線(xiàn)粒體氧化損傷的影響。結(jié)果顯示:米托蒽醌甲磺酸鹽能夠通過(guò)抑制氧化還原信號(hào)通路，減輕代謝綜合征多種病理特征的發(fā)生發(fā)展。作為一種線(xiàn)粒體靶向抗氧化劑，米托蒽醌甲磺酸鹽能夠減少軸突的炎癥和氧化應(yīng)激，保護(hù)神經(jīng)元，從而對(duì)阿爾茨海默病、萎縮性脊髓側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病起到一定的治療作用。Dashdorj等發(fā)現(xiàn):米托蒽醌甲磺酸鹽顯著改善硫酸葡聚糖誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎癥狀，通過(guò)減少氧化應(yīng)激反應(yīng)響應(yīng)(丙二醛和3-硝基酪氨酸的生成)和抑制活化的NLRP3炎性體，減少炎性細(xì)胞因子IL-1 和IL-18產(chǎn)生，從而抑制炎癥相關(guān)的組織病理學(xué)損傷。
在心血管疾病中，Gioscia-Ryan等的研究結(jié)果表明:米托蒽醌甲磺酸鹽的補(bǔ)充與動(dòng)脈血管超氧化物產(chǎn)生和氧化應(yīng)激的水平正常化、血管的線(xiàn)粒體活性增加和抗氧化狀態(tài)改善成正相關(guān)。米托蒽醌甲磺酸鹽介導(dǎo)的靶向線(xiàn)粒體策略有助于改善年齡相關(guān)的內(nèi)皮功能異常。線(xiàn)粒體電子傳遞鏈上的電子泄露是造成ROS生成的主要原因，少量的ROS可以通過(guò)激活相關(guān)信號(hào)通路(例如Stat3)起到保護(hù)作用，而過(guò)量的ROS會(huì)通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。米托蒽醌甲磺酸鹽可以減少ROS的生成，將ROS維持在少量水平，從而通過(guò)激活相關(guān)保護(hù)性的信號(hào)通路延緩ALI的病理進(jìn)程。線(xiàn)粒體內(nèi)膜融合蛋白Optic atrophy 1(OPA1)是重要的維持線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)控蛋白，過(guò)量的ROS可以通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)OPAI剪切，造成線(xiàn)粒體分裂和脊空泡的形成。上述研究都提示，米托蒽醌甲磺酸鹽可能通過(guò)線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)，保護(hù)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞，從而緩解ALI的病理進(jìn)程。
參考文獻(xiàn)
[1]岑夢(mèng)園.MitoQ對(duì)急性肺損傷的作用及機(jī)制[D].浙江大學(xué),2021.DOI:10.27461/d.cnki.gzjdx.2021.003850.