介紹
4-嘧啶甲酸（又稱(chēng)嘧啶-4-羧酸）易溶于熱水、甲醇、乙醇、丙酮等極性溶劑，微溶于冷水，不溶于乙醚、石油醚等非極性溶劑，具有芳香羧酸的典型化學(xué)性質(zhì)，可發(fā)生成鹽、酯化、親核取代等反應(yīng)；它是有機(jī)合成與醫(yī)藥工業(yè)中核心的雜環(huán)中間體。
圖一 4-嘧啶甲酸
合成
4-嘧啶甲酸的合成分為以下幾步：
第一步：室溫?cái)嚢柘拢蛉苡谶拎ぃ?5 mL）的4-甲基嘧啶（5.0 g，0.053 mol）中加入二氧化硒（8.82 g，0.079 mol）。反應(yīng)混合物先在55℃攪拌2小時(shí)，再升溫至80℃攪拌3.5小時(shí)。冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾渣用吡啶洗滌。合并吡啶濾液并濃縮，所得羧酸粗品用水洗滌以除去殘留的二氧化硒。產(chǎn)率：5.3 g，80.5%。
第二步：室溫下，向溶于甲醇（170 mL）的嘧啶-4-羧酸（5.0 g，0.04 mol）中加入濃鹽酸（2 mL）。回流過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用10%碳酸氫鈉溶液中和，隨后濃縮。產(chǎn)物用乙醚萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮，得到黃色固體狀甲酯產(chǎn)物。產(chǎn)率：3.3 g，57.55%。
第三步：0℃下，向溶于苯（500 mL）的三乙胺（15.75 g，0.155 mol）和4-氯苯胺（10.0 g，0.078 mol）混合溶液中，緩慢滴加三甲基乙酰氯（特戊酰氯，11.30 g，0.093 mol）。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌3小時(shí)。隨后加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相依次用水、飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。所得固體粗品用石油醚重結(jié)晶。產(chǎn)率：14.0 g，84.43%。
第四步：0℃下，向溶于四氫呋喃（THF，50 mL）的N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺（3.5 g，0.0165 mol）中，加入正丁基鋰的正己烷溶液（2.64 g，1.2 M，0.041 mol）。0℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)體系冷卻至-70℃，緩慢滴加溶于四氫呋喃（25 mL）的嘧啶-4-羧酸甲酯（3.18 g，0.023 mol）。滴加完畢后，將溶液升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。加入乙醚（50 mL）和水（50 mL），分離有機(jī)相；水相再用乙醚萃取一次。合并有機(jī)相，依次用水、飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮后所得粗品經(jīng)柱層析純化。產(chǎn)率：1.7 g，32.69%。
第五步：將保護(hù)的氨基酮（1.7 g，0.0054 mol）溶于70%硫酸（10 mL），95℃加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，用10%氫氧化鈉溶液堿化，二氯甲烷（DCM）萃取，有機(jī)相依次用水、飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮后所得粗品經(jīng)堿性氧化鋁柱層析純化，得到目標(biāo)化合物4-嘧啶甲酸。產(chǎn)率：0.20 g，16%[1]。
圖二 4-嘧啶甲酸的合成
參考文獻(xiàn)
[1]Current Patent Assignee: CHEMOCENTRYX - WO2004/46092, 2004, A2