4-(砒啶-2-基)甲酰氨苯基硼酸又稱4-(2-吡啶基氨甲?；?苯硼酸，英文名稱：{4-[(Pyridin-2-yl)carbamoyl]phenyl}boronic acid，CAS號：850568-25-1，為白色固體，主要用于合成阿卡拉布替尼等BTK抑制劑，硼酸基團(tuán)可參與Suzuki–Miyaura偶聯(lián)，用于構(gòu)建雜環(huán)藥物分子。

合成方法^[1]

步驟一：4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成

在冰浴中向4-溴苯甲酸(5g,24.8mmol)和吡啶-2-胺(4.68g,49mmol)在吡啶(30mL)中的混合物中滴加POCl3(11.4g,74mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。有機(jī)相用飽和NaCl水溶液(2x50mL)洗滌。將有機(jī)相用無水Na2SO4干燥,過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法用乙酸乙酯/石油=1:9~1:1進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(3.28g,48%)。LC-MS m/z=277.0[M+1]+。

步驟二：(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲酰胺的合成

將4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(2g,7.22mmol),4,4,5,5-四(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(2.75g,10.83mmol),PdCl2(dppf)(527mg,0.72mmol)和KOAc(235mg,2.4mmol)在甲苯(30mL)中的混合物加熱至110℃保持6小時。將反應(yīng)液蒸發(fā)并加入水(100mL)。將其用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。分離有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥,過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法用乙酸乙酯/石油醚=1:4~1:1純化,得到產(chǎn)物(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲酰胺(2g,85%)。

步驟三：4-(砒啶-2-基)甲酰氨苯基硼酸的合成

向N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯甲酰胺(2g,6.2mmol)在THF:H2O(24mL:6mL)的混合溶劑中的溶液中加入NaIO4(3.27g,18.6mmol),并在室溫下攪拌30分鐘。加入2N HCl水溶液(1.65mL)。將其在室溫下攪拌3小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋,用鹽水洗滌。分離并用無水Na2SO4干燥,過濾并濃縮。通過使用MeOH/DCM=1:10的柱色譜法純化得到產(chǎn)物4-(砒啶-2-基)甲酰氨苯基硼酸(1.4g,93%)。LC-MS m/z=243.1[M+1]⁺。

參考文獻(xiàn)

[1] 南京亙泰醫(yī)藥技術(shù)有限公司. 氨基降茨烷衍生物及其制備方法與應(yīng)用:CN201811153123.3[P]. 2020-04-07.