簡述

(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)通常指代其 ?(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇?，英文名稱為(S)-2-Chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethanol，是一種化學(xué)式為C8H7Cl3O的化合物，一般表現(xiàn)為白色至淺黃色粉末或晶體。它是合成咪唑類抗真菌藥物盧立康唑的關(guān)鍵中間體，由其制備得到的最終產(chǎn)物主要用于治療皮膚真菌感染[1]。

合成方法^[2]

當(dāng)前(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)的合成面臨諸多挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)合成方法通常以2,4二氯苯乙酮為起始原料進(jìn)行還原反應(yīng)，但在反應(yīng)過程中存在嚴(yán)重的選擇性問題，難以高效地得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。例如，經(jīng)典的化學(xué)還原法使用金屬氫化物等還原劑，雖然能實(shí)現(xiàn)還原反應(yīng)，但會產(chǎn)生大量的R異構(gòu)體雜質(zhì)，導(dǎo)致產(chǎn)物純度僅能達(dá)到95％左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足高端醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)υ霞兌鹊膰?yán)格要求。這不僅增加了后續(xù)提純工藝的復(fù)雜性和成本，還可能因雜質(zhì)的殘留影響最終藥物的質(zhì)量和安全性。

為了更加高效地合成(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)，化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域報(bào)道了一種高純度(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)的合成方法：以2,4二氯苯乙酮為原料，添加新型手性配體、氮摻雜納米二氧化鈦、離子液體，在固定化酶催化下，氫氣參與反應(yīng)；反應(yīng)中用脈沖式超聲波輔助，控制溫度、壓力等條件；反應(yīng)結(jié)束后，先減壓蒸餾除溶劑，再用硅膠柱色譜法梯度洗脫提純，最終產(chǎn)物純度≥99.5％，R異構(gòu)體雜質(zhì)≤0.05％。該發(fā)明合成方法優(yōu)勢明顯，添加特殊原料提升反應(yīng)效果，脈沖超聲和固定化酶技術(shù)提高效率、降低成本；梯度洗脫提純效果好，制得的產(chǎn)物純度高，用于制藥可提升藥物質(zhì)量，還能提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度。

應(yīng)用

盧立康唑， 化學(xué)名為4(2,4二氯苯基)1,3二硫戊環(huán)2亞基1咪唑基乙腈， 是由日本農(nóng)藥株式會社開發(fā)的咪唑類抗真菌藥物。2005年7月20日在日本上市， 于2013年獲準(zhǔn)在中國上市， 主要用于治療皮膚真菌感染。(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)是合成盧立康唑的關(guān)鍵中間體[1]。此外，在抗真菌藥物噻康唑的合成中，(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)同樣具有應(yīng)用價(jià)值。具體地，將DMF，咪唑，片堿加入到反應(yīng)容器中，攪拌混合均勻,緩慢加熱升溫到110℃-115℃，保溫1小時(shí)，之后降溫到50℃-55℃；滴加(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)的DMF溶液，溫度控制在50℃-55℃，滴加結(jié)束保溫1小時(shí)，升溫到110℃-115℃保溫4小時(shí)，加入片堿，滴加2-氯-3-氯甲基噻吩，溫度控制在50℃-55℃，保溫1小時(shí)，升溫到110℃-115℃，保持溫度反應(yīng)3小時(shí)，加水，降至室溫；離心過濾，得噻康唑粗品；粗品烘干，用甲苯重結(jié)晶得噻康唑干品^[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]陳少欣,張福利,湯佳偉,等.(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的生物制備方法:CN201811216899.5[P].

[2]姚宏飛,謝再法,郭鋒燕,等.一種高純度S-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇的合成方法:202510431797[P].

[3]朱新民,孫建國,錢葉發(fā),等.一種噻康唑的合成方法:CN201510268019.9[P].