背景技術(shù)
6-溴-2,3-二氟苯甲醛為白色至類白色結(jié)晶粉末，略有刺激性氣味，熔點(diǎn)：39–43℃，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、甲苯；微溶于己烷，難溶于水。常溫空氣敏感，易氧化變色；遇堿易歧化；對熱、光中等穩(wěn)定。
CN1170804C實(shí)施例1中公開使用4-溴-1,2-二氟苯在LDA、THF和DMF在-78°C反應(yīng)下反應(yīng),再后處理,過柱得到6-溴-2,3-二氟苯甲醛(式2),收率56%,反應(yīng)如下:
該專利方法收率低且重現(xiàn)性差,CN105683194B中使用相同的方法,使用5克4-溴-1,2-二氟苯得到2.72克6-溴-2,3-二氟苯甲醛,其純度為90%,理論收率僅為42%;WO2015067549A1實(shí)施例110A(5克4-溴-1,2-二氟苯)中使用相同方法,收率52%;WO2019219820A1第118頁中化合物147的制備使用相同方法(5克4-溴-1,2-二氟苯),收率僅23%。同時該專利的方法不適合放大,放大收率明顯降低,WO2018181456A1參考例37中使用相同方法(50g4-溴-1,2-二氟苯)收率31%,收率顯著降低,且操作及后處理繁瑣,純度低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
現(xiàn)有技術(shù)中無其他制備方法,而化合物6-溴-2,3-二氟苯甲醛是一種重要的藥學(xué)中間體,可以用于多種藥品的制備,因此,急需一種重現(xiàn)性好,純度高,操作簡單,后處理簡單,綠色且適合工業(yè)化放大的化合物2的制備方法。
本文提供一種新的6-溴-2,3-二氟苯甲醛的制備方法,本發(fā)明使用連續(xù)流反應(yīng)器，不僅減少了各試劑的用量、重現(xiàn)性好、放大和小試效果相當(dāng),還純度高、收率高、操作簡便、經(jīng)濟(jì)快捷、耗時短、原子利用率高的優(yōu)點(diǎn),適合工業(yè)化生產(chǎn),因此具有較好市場價值和深遠(yuǎn)的實(shí)用意義。
制備方法[1]
步驟1:LDA溶液通過進(jìn)料泵7和預(yù)冷管11與通過進(jìn)料泵8和預(yù)冷管12的化合物1的THF溶液在三通接頭13處混合,并在混合器14和連續(xù)流反應(yīng)器15中混合反應(yīng);
步驟2:甲酸乙酯溶液通過進(jìn)料泵6和預(yù)冷管10與步驟1反應(yīng)后的溶液在三通接頭16處混合,并在混合器17和連續(xù)流反應(yīng)器18中混合反應(yīng);
步驟3:乙酸水溶液通過進(jìn)料泵5經(jīng)過預(yù)冷管9進(jìn)入淬滅釜19淬滅步驟2反應(yīng)后的溶液,淬滅后的溶液再通過出料泵20泵入接收瓶21中;可選擇性的進(jìn)一步后處理,得到化合物6-溴-2,3-二氟苯甲醛。
所述步驟3中的后處理為將接收瓶21中得到的溶液用甲基叔丁基醚和水中攪拌分液,有機(jī)相洗滌,濃縮,加入正庚烷打漿,得到化合物2。
其中,步驟1中,LDA溶液的濃度為1mol/L;
化合物1(100g)溶于THF(500mL)形成溶液通過進(jìn)料泵8流入混合器14;
在混合器14和連續(xù)流反應(yīng)器15中混合反應(yīng)的時間為1min。
其中,步驟2中,甲酸乙酯(57.6g)溶于THF(500mL)形成溶液通過進(jìn)料泵6流入混合器17;在混合器17和連續(xù)流反應(yīng)器18中混合反應(yīng)的時間為1min.
其中,步驟1和步驟2中,預(yù)冷管10、預(yù)冷管11、預(yù)冷管12、三通接頭13、混合器14、連續(xù)流反應(yīng)器15、三通接頭16、混合器17和連續(xù)流反應(yīng)器18在控溫槽23內(nèi),控溫槽23的溫度為-30°C。
其中,步驟3中,乙酸水溶液的濃度為2.5mol/L,控制淬滅釜19的溫度為-10~0°C;經(jīng)過淬滅釜19的時間為5min;
取接收瓶21中的反應(yīng)液檢測,HPLC顯示含量為90.8%,對接收瓶的溶液進(jìn)一步后處理得到化合物6-溴-2,3-二氟苯甲醛(92.0g,收率78.77%,純度:99.7%)。
具體后處理方式如下:將反應(yīng)液用500mL的甲基叔丁基醚和500ml的水?dāng)嚢璺忠?，有機(jī)相再加入500ml的水洗后分液,有機(jī)相再加入500ml的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌后分液，有機(jī)相濃縮無溶劑后加入正庚烷升溫至50°C保溫?cái)嚢?h,然后趁熱過濾并用正庚烷漂洗，濾餅烘干后得到固體6-溴-2,3-二氟苯甲醛92.0g。
參考文獻(xiàn)
[1] 上海皓元醫(yī)藥股份有限公司. 一種連續(xù)流反應(yīng)器制備6-溴-2,3-二氟苯甲醛的方法:CN202510243754.8[P]. 2025-06-03.