前言
L-薄荷醇是一種環(huán)狀單萜烯醇結(jié)構(gòu)物質(zhì),具有非常明顯的生理活性,其大量用于醫(yī)用。目前L-薄荷醇的合成路線中最具有應(yīng)用價(jià)值的是通過月桂烯通過加成反應(yīng)獲得香葉胺,隨后香葉胺在手性催化劑催化下進(jìn)行不對(duì)稱氫遷移獲得香葉烯胺。該物質(zhì)經(jīng)簡(jiǎn)單水解后獲得重要中間體-(+)-香茅醛,隨后-(+)-香茅醛在LewisAcid催化下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)之后獲得異胡薄荷醇,該物質(zhì)通過簡(jiǎn)單高壓氫化獲得L-薄荷醇。
制備方法[1]
1、催化劑的制備
在氨氣保護(hù)下,[Rh(COD)Cl]2(500mg,1mmol)溶解于20毫升干燥的二氯甲烷中,加入1,5-環(huán)辛二烯COD,(0.54ml,4mmol)。反應(yīng)液攪拌5分鐘后,加入AgBFg(430mg),回流反應(yīng)1小時(shí),將上述反應(yīng)液加入PS-BINAP(2.58g),用氫氣置換氮?dú)?保持1atm氫氣壓力下,室溫?cái)嚢?薄層色譜檢測(cè)反應(yīng),直至PS-BINAP不再減少,約5個(gè)小時(shí),停止反應(yīng),緩慢加入干燥乙醚,而后將反應(yīng)瓶置于0°C冰箱結(jié)晶。除去溶劑后,用少量甲苯洗滌,真空干燥,得到紅色晶體2.20g,收率82%。
2、香葉烯胺的制備
在一干燥的100mL封管反應(yīng)器中加入上述催化劑,將體系置換入干燥的高純氮?dú)夥磸?fù)3次。隨后加入四氫呋喃和香葉胺,將體系密封,加熱至100°C,繼續(xù)保溫反應(yīng)15小時(shí),反應(yīng)完畢后將體系冷卻至室溫,隨后將反應(yīng)液在400Torr減壓下回收溶劑,隨后過濾去除催化劑,剩余液體無需要純化直接用于下步反應(yīng)。過濾洗滌回收催化劑干燥稱重,其損失為0.5%。
3、-(+)-香茅醛的制備
在500mL裝配有溫度計(jì)、滴液漏斗、磁力攪拌的三口反應(yīng)器中加入香葉烯胺(95g,FW:209.37),100mL,甲苯,隨后冷卻至0°C。2NH2SO4轉(zhuǎn)移至恒壓滴液漏斗中,隨后將其滴加入體系中,并保持劇烈攪拌,控制pH在4.5;
將體系冷卻至室溫,隨后轉(zhuǎn)移至分液漏斗中,靜置分層后,使用20-30mL甲苯提取水相一次,棄去水相,合并有機(jī)相用去離子水30mL,飽和碳酸鈉2×30mL分別洗滌有機(jī)相,隨后用30飽和氯化鈉洗滌1次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥,過濾濃縮去除溶劑,隨后產(chǎn)物減壓蒸餾(40°C/2Torr),得-(+)-香茅醛為無色產(chǎn)物。GC分析純度約為99%。
應(yīng)用
劉通等人以-(+)-香茅醛為原料,合成了L-薄荷醇?？疾炝朔磻?yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、催化劑用量、催化劑位阻對(duì)中間體異胡薄荷醇(Ⅵ)收率的影響。合成中間體Ⅵ的最佳工藝條件:甲苯為溶劑,-(+)-香茅醛為起始原料,以鋁原子為中心,三苯基苯酚為配體的催化劑用量為1％(摩爾分?jǐn)?shù)),反應(yīng)溫度0℃以下,反應(yīng)時(shí)間5 h，中間產(chǎn)物Ⅵ經(jīng)加氫還原得到L-薄荷醇,總收率77％,GC純度99％以上,反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是異構(gòu)產(chǎn)物少,選擇性高,收率穩(wěn)定[2]。
參考文獻(xiàn)
[1] 上海灝翔生物科技有限公司. 制備L-薄荷醇中間體d-香茅醛的方法:CN201310206698.8[P]. 2015-02-04.
[2] 劉通,王加高,呂新宇,等. l-薄荷醇的合成工藝研究[J]. 精細(xì)化工,2019,36(8):1634-1637. DOI:10.13550/j.jxhg.20190135.