介紹

3-甲氧基-4-氟苯甲醛是一類制備治療疼痛的多巴胺激動劑的關(guān)鍵中間體，分子中含有醛基、甲氧基、氟原子及芳香苯環(huán)四種核心官能團(tuán)，其中醛基活性最高，可發(fā)生銀鏡反應(yīng)、斐林反應(yīng)等氧化反應(yīng)生成3-甲氧基-4-氟苯甲酸。

圖一 3-甲氧基-4-氟苯甲醛

合成

專利WO2008087512、文獻(xiàn)Bioorganic&Medicinal Chemistry ,9(3) ,677?694；2001公開了如下合成3? 甲氧基?4?氟苯甲醛化合物I的路線：

在合成3?甲氧基?4?氟苯甲醛化合物I的過程中第一步反應(yīng)生成 4?氟?3?甲氧基苯甲醇時用硼烷二甲硫醚還原羧基，在放大時容易沖料，發(fā)生危險，且硼烷二甲硫醚毒性大，對環(huán)境不友好；最后一步氧化羥基到醛基時，用二氧化錳、氯鉻酸吡啶鹽做氧化劑，不僅收率低，同時污染大、成本高，產(chǎn)生大量重金屬化合物，不利于工業(yè)化放大生成。

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，張國強(qiáng)[1]提供了一種3?甲氧基?4?氟苯甲醛的制備方法。本發(fā)明制備方法的產(chǎn)率更高。

圖二 3-甲氧基-4-氟苯甲醛的合成

具體合成步驟如下：

(1)化合物III的合成

向反應(yīng)瓶中加入193g(1mol)3 ,4?二氟溴苯，1000ml甲醇，54g(1mol)甲醇鈉，加完升溫至65℃攪拌2小時，HPLC跟蹤反應(yīng)直至3 ,4?二氟溴苯反應(yīng)完全；濃縮反應(yīng)液，加1000ml 乙酸乙酯，500ml水萃取分層，有機(jī)相干燥濃縮，高真空蒸餾63℃(12Torr) ，得160g的化合物 III，摩爾收率：78％。

(2)化合物I的合成

向反應(yīng)瓶中加入1000ml四氫呋喃，21g(878mmol)鎂，升溫至65℃，緩慢滴加150g (731 .7mmol)化合物III，滴完回流2小時至鎂屑基本消失，HPLC跟蹤反應(yīng)直至化合物III反應(yīng)完全；降溫至0℃，滴加64 .1g(878mmol)N ,N?二甲基甲酰胺，滴完升至室溫攪拌1小時， HPLC跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)完全，加1000ml飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，加入1000ml乙酸乙酯分層，飽和氯化鈉洗滌，有機(jī)層干燥濃縮，高真空蒸餾78℃(10 .5Torr)得84 .5g化合物I 3-甲氧基-4-氟苯甲醛，摩爾收率：75％。1H?NMR(400MHz ,CDCl3)δ:9 .92(s ,1H，CHO) ,7 .53～7 .50(m ,1H，Ph?H) ,7 .47～7 .43(m ,1H，Ph?H) ，7 .28～7 .21(m ,1H，Ph?H) ，3 .96(s ,1H，OCH3)。3?甲氧基?4?氟苯甲醛化合物I的純度大于97％。

反應(yīng)特性

3-甲氧基-4-氟苯甲醛能被硼氫化鈉、氫化鋁鋰還原為3-甲氧基-4-氟苯甲醇，也可通過Clemmensen或Wolff-Kishner還原轉(zhuǎn)化為3-甲氧基-4-氟甲苯，同時能與醇生成縮醛、與胺類形成席夫堿、與格氏試劑反應(yīng)生成仲醇、與含α-氫的醛酮發(fā)生羥醛縮合，且因無α-氫可在濃堿條件下發(fā)生康尼扎羅歧化反應(yīng)；甲氧基作為強(qiáng)給電子基團(tuán)活化苯環(huán)，使苯環(huán)易發(fā)生鹵化、硝化、磺化及Friedel-Crafts親電取代反應(yīng)，且可在濃氫碘酸作用下脫甲基生成3-羥基-4-氟苯甲醛。

參考文獻(xiàn)

[1]無錫雙啟科技有限公司.一種3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制備方法:202011164164.X[P].2022-04-08.