介紹

卡格列凈中間體2（四乙?；ǜ窳袃簦┦呛铣蒘GLT2抑制劑類降糖藥卡格列凈的關鍵中間體，經(jīng)脫乙?；磻纯傻玫娇ǜ窳袃粼纤?，是卡格列凈合成工藝中糖基保護階段的核心產(chǎn)物。

圖一 卡格列凈中間體2

合成

將Kage柱網(wǎng)（11.9 g，26.8 mmol）、4-甲基嗎啉（14.5 mL，130.0 mmol）及N,N-二甲基氨基吡啶（325 mg，2.6 mmol）加入100 mL四氫呋喃中，冰浴攪拌下將淡綠色混合液冷卻至-10 ℃，隨后滴加乙酸酐（12.5 mL，130 mmol），滴加過程控制體系溫度不高于0 ℃。 滴加完畢后，于0 ℃以下繼續(xù)攪拌15分鐘，緩慢升溫至室溫，20 ℃下攪拌1小時；之后于32 ℃減壓濃縮至干，向殘渣中加入30 mL 10%磷酸，析出乳狀沉淀。向混合體系中加入80 mL乙酸乙酯、30 mL四氫呋喃、30 mL甲苯，攪拌至固體完全溶解后靜置分液。有機相依次經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后減壓濃縮得到糖漿狀產(chǎn)物卡格列凈中間體2。向該產(chǎn)物中加入30 mL甲醇，攪拌30分鐘析出白色固體，過濾后于45 ℃真空干燥，最終得到四乙?；疜age柱網(wǎng)12.9 g，收率78%[1]。

圖二 卡格列凈中間體2的合成

取1 L三口燒瓶，裝配機械攪拌裝置、溫度計及恒壓滴液漏斗；加入150 mL無水四氫呋喃，投入50 g（0.1221 mol）2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，攪拌至固體完全溶解。體系通入氮氣保護，降溫至0~10 ℃，緩慢滴加86.0 mL（0.1587 mol）異丙基氯化鎂-四氫呋喃溶液；滴加完畢后保溫反應2小時，隨后繼續(xù)降溫至-15~-5 ℃。將65.5 g（0.1587 mol）溴代四乙?；咸烟侨苡?00 mL四氫呋喃，緩慢滴加至上述反應液中。滴加結(jié)束后，將體系升溫至0~10 ℃，繼續(xù)反應2小時。將反應液降溫至-5~5 ℃，向其中緩慢加入200 g 10%碳酸氫鈉水溶液淬滅反應。淬滅完成后減壓蒸除有機溶劑，剩余水相用二氯甲烷萃取兩次（每次200 mL），合并有機相后減壓蒸除溶劑，得到黃色固體粗產(chǎn)物。向粗產(chǎn)物中加入300 mL乙醇，加熱回流并攪拌30分鐘，冷卻至室溫后過濾、干燥，得到類白色固體。將該固體加入400 mL乙酸乙酯中，加熱回流至溶液澄清；另將甲苯緩慢加入320 mL正庚烷中配成混合溶劑，加熱回流至澄清后并入上述溶液，緩慢降溫至室溫，析出固體。最終得到白色卡格列凈中間體2111.2 g，收率86.2%，高效液相色譜（HPLC）純度為99.63%[2]。

圖三 卡格列凈中間體2的合成2

參考文獻

[1]江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司.一種高純度卡格列凈化合物及其制備方法:201310656792.3[P].2016-04-13.

[2]Current Patent Assignee: PKU HEALTHCARE - CN109180662, 2019, A