甲磺酸多拉司瓊(dolasetron mesilate,1)，化學名為1H-吲哚-3-羧酸(2α,6α,8α,9αβ)-八氫-3-氧代-2,6-亞甲基-2H-喹嗪-8-基酯單甲磺酸鹽，由德國Hoechst Marion Roussel公司研發(fā)，1997年由Sanofi-Aventis公司首次在澳大利亞上市，1998年在美國上市。本品為5-HT₃受體拮抗劑，臨床主要用于治療由化療、放療引起的術(shù)后惡心及嘔吐，止吐作用較鹽酸阿扎司瓊(azasetron hydrochloride)和鹽酸格拉司瓊(granisetron hydrochloride)等其他5-HT₃受體拮抗劑作用更強。

合成方法^[1]

S1：6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(3)

將85%間氯過氧苯甲酸(39g，0.19mol)溶于乙酸乙脂(200ml)中，0℃滴至2(深圳鵬基生物技術(shù)有限公司，含量99%，11.1g，0.088mol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中。滴畢室溫攪拌1h。過濾，濾液依次用10%亞硫酸氫鈉溶液(50mlx3)、飽和碳酸氫鈉溶液(30mlx3)和水(30ml)洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥后過濾，濾液減壓收集110~120℃ 13.3kPa的餾分，得無色液體3(10.8g,86.4%)，純度>98%(GC法)。

S2：3-甲氧羰基-7-氧代-9-氨雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-乙酸甲酯(4)

將3(10g,0.07mol)和乙酸乙酯(10ml)的混合物于0℃滴加到高碘酸(16g，0.07mol)的乙酸乙酯(90ml)溶液中。滴畢于10℃反應3h。過濾，加至水(250ml)中，減壓燕除乙酸乙酯，剩余物中依次加入鄰苯二甲酸氫鉀(28.6g,0.14mol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(10g，0.08mol)和1,3-丙酮二羧酸(11.7g,0.08mol)，常溫反應12h，加6mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至pH9，加入氯化鈉至飽和，過濾，濾液用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得琥珀色液體4(11.9g,61.7%)，純度>90%。

S3：3-甲氧羰基-7-羥基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-乙酸甲酯(5)

在250ml三頸瓶中加入4(11g,0.04mol)和甲醇(120ml),0℃下分6次加入硼氫化鈉(3g),0~5℃反應1h，減壓蒸除甲醇，殘留物加水(20ml)溶解，冷卻到0℃，滴加濃鹽酸調(diào)至pH2,再加飽和碳酸鉀溶液調(diào)至pH8~9，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得琥珀色油狀物5(8.9g,80.3%)，R_f=0.4[展開劑:石油醚-乙酸乙酯(2:8)]。無需純化，直接用于下步反應。

S4：3-甲氧羰基-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-乙酸甲酯(6)

將5(6.5g，0.024mol)、二氯甲烷(60ml)加至250ml單頸瓶中，5℃滴加甲磺酸至pH5，濃縮至剩約15ml，緩慢滴加二氫吡喃(2.4ml)后加入一滴甲磺酸，室溫反應3h。倒入飽和碳酸鉀溶液(25ml)中，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取，合并有機相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后過濾，濾液減壓濃縮，剩余物中加入無水THF(60ml)，減壓蒸干，得6(6.1g,71.2%)，R_f=0.54[展開劑:石油醚-乙酸乙酯(5:5)]。無需純化，直接用于下步反應。

S5：(2α,6α,8α,9αβ)-六氫-8-羥基-2,6-亞甲基-2H-喹啉-3(4H)-酮(7)

向干燥單頸瓶中加入無水THF(50ml)及叔丁醇鉀(3.8g,0.034mol)，加入6(5.9g,0.017mol)的無水THF(25ml)溶液，加熱回流3h。于5℃滴加水(65 ml)，常溫攪拌0.5h。用乙醚(65ml)萃取，用水(10mlx2)洗滌。合并水相，冷卻到0℃,滴加濃鹽酸(8.5ml)，加熱回流6h，冷卻到室溫后用乙酸乙酯(60ml)洗滌，水相冷卻到0℃，加飽和氫氧化鈉溶液調(diào)至pH8.5，減壓蒸除水，剩余黏稠物中加入乙醇(25ml)，攪拌后過濾，濾餅用乙醇(10ml)洗滌，洗液和濾液合并后蒸除乙醇，剩余物中加入乙酸乙酯(60ml)，劇烈攪拌下加熱回流15min，過濾，濾餅再用乙酸乙酯(60ml)加熱回流提取。合并乙酸乙酯相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后過濾，濾液濃縮至剩約20ml，經(jīng)柱色譜[流動相:乙酸乙酯-甲醇(6:1)]純化,得白色固體7(2.4g,78.4%)。

S6：多拉司瓊(8)

將三氟乙酐(2.7g,0.013mol)和二氯甲烷(35ml)加至100ml三頸瓶中，冷卻到(15±5)℃,15min內(nèi)分6次加入吲哚-3-羧酸(2.1g,0.013mol)，得紅色混酐懸浮液。撤去冰水浴，室溫攪拌30min。冰浴冷卻到0℃，加入7(2.2g,0.012mol)和二氯甲烷(15ml)的混合物，再加入DMAP(20mg)，攪拌15min后撤去冰浴，常溫攪拌20h，過濾，濾餅溶于乙酸乙酯(100ml)，依次用10%碳酸鈉溶液(20mlx2)和水(20ml)洗滌，蒸除溶液，得白色固體8(2.5g, 64.1%)。

S7：甲磺酸多拉司瓊(1)

將8(2.4g，0.007mol)溶于丙酮(50ml)，冷至0℃，緩慢滴加甲磺酸(0.5ml),0℃反應2h,過濾，濾餅用丙酮(10ml)洗滌，加至95%異丙醇(65ml)中，加熱溶解后過濾。40℃滴加乙醚(170ml),0℃攪拌1h，過濾，濾餅減壓干燥，得白色固體1即甲磺酸多拉司瓊(2.4g，79.6%)，mp278℃(收率85%，mp278℃)。

檢測進展

丁素玲等人建立甲磺酸多拉司瓊原料藥中有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體含量測定的方法。方法:采用高效液相色譜-質(zhì)譜法測定3批甲磺酸多拉司瓊原料藥中的有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體含量。色譜柱為shim-pack VP-ODS;流動相A為0.01mol·L^-1甲酸銨溶液(用三乙胺調(diào)節(jié)pH至7.0)-乙腈(95:5),流動相B為0.01mol·L^-1甲酸銨溶液(用三乙胺調(diào)節(jié)pH至7.0)-乙腈(27:73),梯度洗脫,流速為1.0mL·min^-1；檢測波長為210nm。質(zhì)譜條件采用電噴霧電離源(ESI)、正離子檢測模式。結(jié)果:有效分離了甲磺酸多拉司瓊與有關(guān)物質(zhì)及異構(gòu)體(R＞1.5),甲磺酸多拉司瓊的最低檢測限為0.5ng,3批樣品中單個雜質(zhì)含量≤0.05％,總雜質(zhì)含量＜0.1％,異構(gòu)體未檢出。結(jié)論:本方法準確、專屬性好,適用于甲磺酸多拉司瓊原料藥中有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體的檢測[2]。

楊秀麗等人建立以高效液相色譜法測定甲磺酸多拉司瓊含量的方法。方法:色譜柱為Diamonsil C18,流動相為乙腈-水-1mol·L^-1甲酸銨(450∶440∶110),用三乙胺調(diào)pH至8.0,流速為1.0mL·min^-1,檢測波長為285nm,進樣量為20μL。結(jié)果:甲磺酸多拉司瓊檢測濃度的線性范圍為24～56μg·mL^-1(r=0.9996);平均加樣回收率為99.67%(RSD=0.74%)。結(jié)論:本方法操作簡便、靈敏度高、重現(xiàn)性好,可用于甲磺酸多拉司瓊的質(zhì)量控制[3]。

參考文獻

[1] 郭躍龍,胡振,易超,等. 甲磺酸多拉司瓊的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2012,43(8):651-653. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2012.08.005.

[2] 丁素玲,戴艷. HPLC-MS法測定甲磺酸多拉司瓊原料藥中有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體含量[J]. 中國藥房,2011,22(41):3901-3902.

[3] 楊秀麗,王東凱,楊民,等. HPLC法測定甲磺酸多拉司瓊的含量[J]. 中國藥房,2007,18(22):1731-1732. DOI:10.3969/j.issn.1001-0408.2007.22.024.