背景技術

富馬酸沃諾拉贊(Vonoprazanfumarate，TAK?438)，是第二個可逆的質子泵抑制劑，能夠在胃壁細胞分泌胃酸的最后一步中，通過抑制鉀離子(K⁺)對H⁺?K⁺?ATP酶的結合作用，提前終止胃酸的分泌。富馬酸沃諾拉贊(富馬酸伏諾拉生)是適應癥包括消化性食管炎、螺桿菌感染、十二指腸潰瘍、食管炎、胃潰瘍、胃食管反流病、消化性潰瘍等。5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈是一種重要的有機合成中間體，可以合成的化合物有5?(2?氟苯基)?N?甲基?1?(3?吡啶基磺?；??1H?吡咯?3?甲胺富馬酸鹽(富馬酸沃諾拉贊)等高附加值藥物，其能填補目前消化系統(tǒng)治療市場未能滿足的重要需求。關于5?(2?氟苯基)?1H?吡咯?3?甲腈，目前文獻報道的合成制備方法不多，且步驟繁多，對三廢等也不友好。

專利CN112194607A公開了一種5?(2?氟苯基)?1H?吡咯?3?甲腈的制備方法，步驟如下：(1)用四氫呋喃溶解2?氟苯乙酮，加入四丁基三溴化銨溴化，濃縮后用乙酸乙酯溶解，水洗后用于下步；(2)用上步的產物加入丙二腈，碳酸鈉粉末攪拌，再用水洗滌，濃縮后用 50％異丙醇溶液重結晶；(3)用上步的產物溶于乙酸乙酯中，加入乙酸乙酯?氯化氫80℃攪拌，濃縮，再用異丙醇打漿；(4)將(3)的產物溶于乙醇轉移至氫化釜中，加入二異丙基乙胺， 鈀碳氫氣氛圍下攪拌，過濾，濃縮加水析晶，再用30％乙醇重結晶。該專利在步驟(1)和步驟(2)中分別采用四氫呋喃和乙酸乙酯作溶劑，其存在的弊端為：該方法制備工藝兩步使用不同的溶劑，中間添加了濃縮、水洗、重結晶等后處理步驟，工藝繁瑣，效率不高，不利于大規(guī)模的放大生產。

專利CN106432191A公開了一種5?(2?氟苯基)?1H?吡咯?3?甲腈的制備方法，步驟如下：(1)乙酸乙酯溶解2?氟苯乙酮，加入溴素溴化，反應結束后用亞硫酸鈉溶液淬滅，水洗后再用碳酸氫鈉溶液洗，加入丙二腈溶解后滴加三乙胺，反應完畢后加水淬滅，再加入濃鹽酸調節(jié)pH，有機層用飽和食鹽水洗滌，濃縮用于下步；(2)用(1)產物溶于乙酸乙酯中，加入乙酸乙酯?氯化氫75℃攪拌，濃縮，再用60％乙腈熱打漿，降溫后過濾；(3)將(2)的產物溶于乙醇轉移至氫化釜中，加入三乙胺，鈀碳氫氣氛圍下攪拌，過濾，濃縮加水析晶。該專利在步驟(3)中用了昂貴的乙酸乙酯?氯化氫，不經濟環(huán)保，也不利于大規(guī)模的放大生產。

鑒于此，急需一種工藝簡單、經濟環(huán)保，產物純度高且收率高的制備方法。本申請?zhí)峁┮环N以2?氟苯乙酮為原料，制備5?(2?氟苯基)?1H?吡咯?3?甲腈的“一鍋法”工藝方法，反應相對溫和，工藝簡單方便，大幅提高工作效率，適合工業(yè)化生產。

制備方法^[1]

(1)2?溴?2’?氟苯乙酮(III)的合成：向2L四口燒瓶中加入100g的2?氟苯乙酮和400mL乙酸乙酯攪拌溶解，升溫至25℃溶解，滴加溶有127.2g溴素的400mL的乙酸乙酯溶液，滴加完畢后25℃保溫2h，HPLC檢測2? 氟苯乙酮剩余＜3％后反應結束；加入0.5L 0.5mol/L的亞硫酸鈉溶液淬滅，加入15g亞磷酸二乙酯和11g三乙胺攪拌2小時，200mL純凈水洗滌兩次，直接用于下步。

(2)2?(2?(2?氟苯基)?2?氧代乙基)丙二腈(VI)的合成：向步驟(1)反應結束后的反應體系中加入49.97g丙二腈，5℃滴加三乙胺66.11g，保溫反應，HPLC檢測反應完全后，用水和乙酸乙酯淬滅反應，分液，有機相直接用于下步。

(3)5?(2?氟苯基)?1H?吡咯?3?甲腈(I)的合成：向步驟(2)反應結束后的反應體系中加入100mL乙酸，80g的HZSM?5和10g的鈀碳，氫氣置換3次，加氫氣到0.6Mpa，60?75℃下反應3小時，反應結束后泄壓降溫到20?30℃，過濾催化劑，濾液用800mL碳酸氫鈉溶液洗滌至中性，濃縮除去乙酸乙酯，剩余物加入200mL乙酸乙酯升溫到70℃溶清，滴加800mL正庚烷，滴加完畢后降溫至20?30℃析晶3小時，過濾，固體干燥，得到5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈為淡黃色粉末97.3g，純度為99.96％，收率72.2％。

參考文獻

[1] 杭州國瑞生物科技有限公司. 一種5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制備方法:CN202310368171.9[P]. 2025-02-07.