縮水甘油丁酸酯是外消旋體手性化合物，其對(duì)映體化合物是非常重要的藥物中間體之一，為無(wú)色透明液體，相對(duì)分子質(zhì)量144.17，分子式為CH12O3，沸點(diǎn)198℃，密度1.0470 g/mL，[α]=-31°。(R)-縮水甘油丁酸酯在制藥和化工領(lǐng)域有著重要的作用，用于合成(S)-縮水甘油。(S)-縮水甘油是一種具有光學(xué)活性的醫(yī)藥中間體，主要用于合成L肉堿、HIV蛋白酶抑制劑和藥物β-阻斷劑、凝血酶抑制劑及手性內(nèi)酯和甘油磷脂等。(S)-縮水甘油丁酸酯也是重要的藥物合成材料，如用于阻斷胞毒活性的(R)-(-)-argentilactone。
合成方法[1]
S1：正丁酸鈉的合成
稱(chēng)取氫氧化鈉0.4mol約16g置于三口反應(yīng)瓶中,加入120mL無(wú)水乙醇攪拌，使大部分氫氧化鈉溶解于無(wú)水乙醇中,此時(shí)逐滴加入36.73mL正丁酸,反應(yīng)3h。在滴加正丁酸及之后的反應(yīng)過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)物體積膨脹呈現(xiàn)黏稠狀，導(dǎo)致攪拌失效的情況，使反應(yīng)不完全產(chǎn)量降低，可在反應(yīng)之初預(yù)先加入10mL過(guò)量的無(wú)水乙醇，或在此時(shí)加入適量的無(wú)水乙醇，以避免或消除此現(xiàn)象。反應(yīng)結(jié)束后，將混合液倒入燒杯中靜置過(guò)夜，第二天減壓抽濾。由于正丁酸鈉極易溶于水，故操作中應(yīng)采用無(wú)水操作。取濾渣于紅外干燥箱中烘千，抽濾時(shí)應(yīng)除去絕大部分無(wú)水乙醇，以免在干燥時(shí)溫度過(guò)高，濾渣發(fā)生結(jié)晶現(xiàn)象，影響正丁酸鈉性狀，甚至?xí)绊懴乱徊椒磻?yīng)收率。烘干后的正丁酸鈉為極其細(xì)膩、手感滑潤(rùn)的白色粉末，稱(chēng)重計(jì)算收率，此步收率可達(dá)98％以上。
S2：縮水甘油丁酸酯的合成
稱(chēng)取30g正丁酸鈉和0.15g四丁基溴化銨加入三口燒瓶中，量取108mL環(huán)氧氯丙烷加入其中，放入3粒沸石，加熱并攪拌。待溫度上升至110℃后，開(kāi)始回流。當(dāng)冷凝管內(nèi)有液滴滴下時(shí)，開(kāi)始計(jì)時(shí)，反應(yīng)溫度控制在110℃左右，保持有回流，反應(yīng)4.5h。反應(yīng)中若溫度過(guò)高，會(huì)將溶劑蒸出，使產(chǎn)品顏色加深、產(chǎn)量降低，濃度會(huì)有所提高。反應(yīng)完畢后放置至室溫，對(duì)所得的固液混合物進(jìn)行減壓抽濾，若將其放置分層后再抽溏效果會(huì)更好。經(jīng)過(guò)紅外光譜分析，標(biāo)準(zhǔn)圖譜與所合成的縮水甘油丁酸酯的圖譜是非常的吻合的?；鶊F(tuán)吸收峰大小非常的接近，可以認(rèn)為所合成的物質(zhì)是外消旋體縮水甘油丁酸酯。
精餾
一、蒸出環(huán)氧氯丙烷
將300mL粗品加入到500mL磨口三口燒瓶中，放入幾粒沸石，用電熱套加熱作為釜液，打開(kāi)真空泵抽真空，設(shè)定壓差為263~320mmHg，打開(kāi)循環(huán)水，打開(kāi)電熱套調(diào)為120℃，為釜液加熱，待釜液沸騰回流后，溫度約為116℃，打開(kāi)接觸調(diào)壓器為精餾柱加熱;待塔頂溫度上升且穩(wěn)定后，溫度約為80℃，塔頂開(kāi)始回流，精餾開(kāi)始;首先應(yīng)主要增加柱溫和釜液溫度，以精餾出大部分環(huán)氧氯丙烷,此部分環(huán)氧氯丙烷的純度可達(dá)到99%以上，可循環(huán)使用;當(dāng)回流減小后，在保持主要柱溫的同時(shí)，降低釜液溫度同時(shí)增大真空度，以蒸出剩余的環(huán)氧氯丙烷，待塔頂溫度降低后，無(wú)回流，停止精餾。取釜液為產(chǎn)品約有86mL，縮水甘油丁酸酯的純度可達(dá)98%以上，塔頂環(huán)氧氯丙烷約有137mL，純度可達(dá)99%以上。
二、蒸出縮水甘油丁酸酯
在上一步的基礎(chǔ)上，待蒸出環(huán)氧氯丙烷后，停機(jī)，換接收瓶，調(diào)節(jié)壓差在600~700mmHg之間，再次精餾，釜液溫度在170℃開(kāi)始沸騰回流，塔頂溫度在110℃下開(kāi)始回流，依上述步驟從塔頂精餾出的縮水甘油丁酸酯純度可達(dá)99%以上[1]。
參考文獻(xiàn)
[1] 孟慶意. 縮水甘油丁酸酯的合成、生物拆分、汽液平衡和動(dòng)力學(xué)性質(zhì)研究[D]. 鄭州:鄭州大學(xué),2012. DOI:10.7666/d.y2101873.