背景技術(shù)
坎地沙坦酯(candesartan cilexitil)由日本Takeda公司研究開發(fā),于1997年12月首次在瑞典上市,商品名為Atacand,它是坎地沙坦的前體藥,在臨床上用于治療各類輕中度高血壓。2-氯-3-硝基苯甲酸(CAS:3970-35-2)作為坎地沙坦酯的關(guān)鍵中間體,由于其合成方法困難,市場供應量不足,價格一直居高不下,所以坎地沙坦酯的商業(yè)化路線無法采用以(2-(1H-四唑-5-基)-[1,1-二聯(lián)苯]-4-基)甲胺和2-氯-3-硝基苯甲酸為原料的匯聚式反應,因此提供一條高效經(jīng)濟且可以放大生產(chǎn)的2-氯-3-硝基苯甲酸合成路線,對坎地沙坦酯的新路線商業(yè)化至關(guān)重要,并且有希望大幅度降低原料藥的成本。
已報道的2-氯-3-硝基苯甲酸合成路線主要有五條;文獻以2-氨基-3-硝基苯甲酸為原料,經(jīng)過桑德邁爾反應合成2-氯-3-硝基苯甲酸,但是重氮化反應會產(chǎn)生大量含銅離子強酸性廢水,并且2-氨基-3-硝基苯甲酸獲得困難，需要以鄰硝基苯胺的靛紅合成方法兩步反應制備,每步均產(chǎn)生大量廢水;文獻采用2-氯-3-硝基甲苯通過高錳酸鉀或者濃硝酸氧化合成2-氯-3-硝基苯甲酸,但是2-氯-3-硝基甲苯獲得困難;文獻采用鄰氯苯甲酸經(jīng)過硝化反應制得2-氯-3-硝基苯甲酸,但是直接硝化反應的主要產(chǎn)物是2-氯-5-硝基苯甲酸異構(gòu)體,產(chǎn)品需要反復重結(jié)晶才能純化,整體收率非常低。文獻采用7-硝基-1-汞雜-2-氧雜茚-3-酮為原料,經(jīng)過氯代開環(huán)脫除汞制備2-氯-5-硝基苯甲酸,但是原料劇毒并且獲得困難,同時會產(chǎn)生大量含汞離子廢水,無法商業(yè)化生產(chǎn)。還有文獻采用2-氯-硝基苯腈為原料經(jīng)過水解反應制備2-氯-5-硝基苯甲酸,但是2-氯-硝基苯腈 價格高,供應困難。
目前關(guān)于2-氯-3-硝基苯甲酸的分析方法少。為了與環(huán)丙氟蟲胺工藝生產(chǎn)過程的原料和雜質(zhì)分離，本文采用高效液相色譜法，選擇了甲醇+磷酸水混合溶液為流動相,建立了適用于2-氯-3-硝基苯甲酸樣品的定量分析方法。該方法分離效果好，操作簡單快速。
合成方法
在2L四口瓶中,冰水冷卻,加入280mL發(fā)煙硫酸,分批加入鄰氯苯腈(68.8g,0.5mol),控溫15℃以下,加畢后,15℃攪拌2h,TLC(DCM :EA=1:10,Rf=0.50)中控至原料反應完畢,再以冰水浴冷卻,緩慢滴入發(fā)煙硝酸(48.2g,0.75 mol),控溫20℃以下,加畢后室溫攪拌12h,TLC(DCM:EA=1:10,Rf=0.35)中控至磺化中間體反應完畢,再以冰水冷卻,向反應體系緩慢滴加500mL水,滴畢后,回流48h以上,冷卻至室溫析出淡黃色固體，抽濾,粗品加入600mL乙醇水溶液(乙醇:水=1:2)升溫回流重結(jié),冷卻至室溫析,過濾,真空干燥得類白色粉末2-氯-3-硝基苯甲酸83.6g,m.p.184~185°C(文獻值m.p.183~185°C),收率83.0%,HPLC含量:98.3%。1HNMR(d6-DMSO)δ:8.19~8.22(m,1H),8.03~8.07(m,1H),7.67~7.73(m,1H);13CNMR(d6-DMSO)δ:165.8,145.5,136.8,133.5,131.7,130.5 ,127.6;Ms m/z:201[1]。
測定步驟
1、標樣溶液的配制
稱取0.05g(精確至0.0001g)2-氯-3-硝基苯甲酸標樣置于100mL容量瓶中，加入甲醇溶解，放入超聲波清洗儀中超聲3min,待溶液冷卻至室溫后用甲醇定容，搖勻。
2、試樣溶液的配制
稱取含0.05g(精確至0.0001g)2-氯-3-硝基苯甲酸試樣置于100mL容量瓶中，加入甲醇溶解，放入超聲波清洗儀中超聲3min,待溶液冷卻至室溫后用甲醇定容，搖勻。1.2試驗方法
3、色譜條件
色譜柱為島津Shim-pack C18不銹鋼柱(柱長250mm，內(nèi)徑4.6mm，內(nèi)裝5um填充物);流動相為甲醇+0.1%磷酸水溶液(45+55，體積比)，經(jīng)0.22um濾膜過濾和脫氣，流速為1.0mL/min;檢測波長為236nm;柱溫為(40+2)℃:進樣體積為5uL。在該色譜操作條件下，2-氯-3-硝基苯甲酸的保留時間約為10.07min。2-氯-3-硝基苯甲酸標樣和試樣色譜圖見圖。
4、測定
按上述操作條件，待儀器基線穩(wěn)定后，連續(xù)注入數(shù)針標樣溶液，待相鄰2針的峰面積相對變化小于1.0%時，按照2-氯-3-硝基苯甲酸的標樣溶液、試樣溶液、試樣溶液、標樣溶液的順序進樣測定[2]。
參考文獻
[1] 李楊州,項李楠. 2-氯-3-硝基苯甲酸的合成研究[J]. 化學研究與應用,2025,37(7):2097-2100. DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2025.07.040.
[2] 吳若,肖瑛子,黃超群,等. 2-氯-3-硝基苯甲酸的分析[J]. 世界農(nóng)藥,2022,44(8):48-51. DOI:10.16201/j.cnki.cn10-1660/tq.2022.08.09.